196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
35 196 807 36 A llil-6-béta- [S-l-h idroxi-2-oxo-3,3-( spírociklo-hexil)butil)-penicillanát előállítása A 26. példa cím szerinti termékének teljes mennyiségét (12 g, 0,025 mól) az előbbi példa módszerével a jelen cím szerinti termékké alakítjuk, előbb 5:1 hexán:etil-acetátot használva a kromatografáláshoz, majd eluálószerként 32:1 metiíén-klorid:aceton elegyet használva. A nyeredék a kevésbé poláros R- epimer 0,50 g-ja; tlc Rf 0,26 (5:1 hexán:etii-acetát) 0,38 (32:1 metilén-kloridxtil-acetát) és n cím szerinti vegyidet, az előnyös, polárosabb S-izomer 1,59 g-ja; tlc Rf 0,26 (5:1 hexán;etil-acetát), 0,29 (32:1 metilén-klorid:aceton). 67. példa 68. példa Allil-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-2-( l-adamantilj-etil]penicillanát előállítása A 27. példa termékét (10,7 g, 0,021 mól) a 66. példa szerinti módszerre! a jelen cím szerinti vcgyülctté alakítjuk, a kromatografálásnál 7:1 hexán:etilacetát elegyet használva és a nyert fehér szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve, hogy a kevésbé kívánatos, alacsonyabb polaritásé R-izomer jelen levő csekély mennyiségét eltávolítsuk. A nyeredék 2,28 g; tlc Rf 0,18 (3:1 hexán:etil-acetát); 1 H-nmr (300 MZz) 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,75-2,1 (multipletek, 15H), 3,0 (széles d, 1H), 3,9 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (dd, III), 5,25-5,4 (dd, 2H). 5,45 (d, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H). 69. példa Allil-6-béta-[S-I-hidroxi-2-oxo-2-(4-terc-butil'dimetilsziloxi-metil)-feniI-eti!]-penicillanát előállítása A 28. példa termékét (12 g, 0,020 mól) a 66. példa módszerével a jelen cím szerinti termékké alakítjuk, a kromatografálásnál eluálószerként 4:1 hexámetilacetát elegyet használva. 0,03 g alacsonyabb polaritású R-izomert nyerünk; tlc Rf 0,20 (4:1 hexán:etilaeetát) és az előnyösebb, polárosabb S cím szerinti termék 0,87 g-ját; tlc Rf0,15 (4:1 hexán:etil-acetát); 'H-nmr (300 MHz) 0,1 (s), 0,9 (s), 1,45 (s), 1,65 (s), 3,4 (d), 4,0 (q), 4,45 (s), 4,65 (d), 4,8 (s), 5,25-5,45 (m), 5,55 (d), 5,8-6,0 (m), 7,4 (d), 7,95 (d). 70. példa Allil-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-2-(4-/l-hidroxi-l-metiletil/-fenil-etil]-penicillanát előállítása A 29. példa termékét (2,6 g, 5,2 mmól) a 66. példa szerinti módszerrel, 4:5 hexán:etil-acetát elegyet használva eluálószerként , a jelen cím szerinti termékké alakítjuk. Nyeredék a polárosabb S-izomer 0,40 gja; tlc Rf 0,28 (1:1 hexán:etil-acetát); 'H-nmr (300 MHz) felöleli az 1,45 (s), 1,6 (s), 1,65 (s), 4,0 (q) és 4,45 (s) értékeket. 71 példa Allil-6-béta-\S-l-hidroxi-2-oxo-2-/4-(klór-metil)-fenil/etil]-penicillanát előállítása A 30. példa szerinti, kromatográfiás elválasztásból eredő második izomert (0,61 g, 1,21 mmól) a 66. példa módszerével, a kromatografálásnál 5:2 hexán: etil acetát elegyet használva eluálószerként a jelen cíir szerinti vegyületté alakítjuk. Nyeredék 0,13 g; tlc Rf 0,24 (5:2 hexán:etil-acetát), 0,29 (1:1 hexán: etil acetát). Melléktermékként a megfelelő klórmentesítclt vegyületet, a 6-béta-|S-l-hidroxi-2-oxo-2-(4- me;il-fenil)-etil]-penicillanátot nyertük 0,13 g menynyiségben; tlc Rf 0,30 (5:2 hexán:etil-acetát), 0,34 (2:1 hexán:etil-acetát). Hasonló módon a 30. példa legpolárosabb izomerjét a jelen cím szerinti vegyületté alakítottuk, a legkevésbé poláros termékből, pedig megfelelő 6-béta-(R- izomer)-t állítottuk elő. 72. példa Allil-6-béta-[R- és S-l-hidroxi-2-(N-)nctil-3-mdolil)-2-oxoetil]penicillanát előállítása A 31. példa termékének teljes mennyiségét (feltételezetten 0,043 mól) felvesszük 100 ml toluolban, 17.35 ml tributil-ónt (0,0645 mól) adunk hozzá, az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, bepároljuk; 14,7 g olajat kapunk, amit kromatografálunk eluálószerként 7:1 metilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. A kevésbé poláros izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük és újra kromatografálva a dm szerinti R-izomer 3,65 g-ját kapjuk. 'H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 4,73, 7,88Hz), 4,45 (s, III), 4,65 (m, 2H), 5,28 (in, 311), 5,45 (d, 111, J=4,73Hz), 5,93 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (m, 1H). Az előnyös polárosabb izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük és újra kromatografálunk. A cím szerinti S-izomer 3,37 g-ját kapjuk; tlc Rf 0,3 (7:1 metilén-klorid.•etilacetát); 1 H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H, J = 8,66Hz), 4,48 (s, 1H), 4,72 (m, 211), 5,34 (m, 3H), 5,59 (d, Hl, J=4,33Hz), 5,94 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,39 (m, 1H). 73. példa Allil-6-béta[S-3-(benziloxi-karbonii-amino)l-hidroxi-3-metil-2-oxobutil]-penicillanát előállítása A 32. példa cím szerinti termékét (4,58 g, 8,2 nmol) a 66. példa eljárása szerint, a kromatografálásr ál eluálószerként 3:2 hexán:etil-acetát elegyet hasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
