196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
31 196 807 32 56. példa AIlil-6-béta\R- és S-2-( 1 -benzil-2-plrrolU)-2-oxo-l -hidroxi-etil ]penicillanát előállítása A 15. példa termékének teljes mennyiségéhez 400 ml toluolban 10 ml tributil-ón-hidridet adunk. Egy éjszakén ét való kevertetés után további 1 ml hidrldet adunk az elegyhez és 2 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. Lehűtjük, bepároljuk és pentánnal eldörzsölve 12,5 g nyers terméket nyerünk. A pentánnal eldörzsölt terméket bepárdljuk és szilikagélen kromatografáljuk, a tributil-ón-maradványokat metilén-klorjddal eluálva, majd további 3,0 g nyers terméket 10:1 metilén-klorid:etil-acetáttal eluálva nyerünk. Az egyesített 15,5 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Egy kevésbé poláros szennyezést, majd az R cím szerinti terméket 8:1 toluohetilacetáttal eluáljuk, a termék súlya 2,11 g; tlc Rf 0,35 (9:1 toluohetil-acetát); ‘ll-nmr 1,44 (s, 311), 1,71 (s, 311), 3,76 (m, 111), 4,42 (s, Hl), 4,64 (in, 211), 5,08 (d, 1H), 5,36 (in, 3H), 5,62 (ABq, 2H), 5,92 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 7,16 (m, 7 H); ezt a polárosabb S cím szerinti termék követte, 7:1 toluol :-etil-acetát elegy - gyel eluálva, 2,68 g mennyiségben; tlc Rf 0,2 (9:1 toluol:etil-acetát); 1 ll-nmr (CDC13) delta: 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H, J = 4,3, 7,5Hz), 4,45 (s, 1H), 4,64 (m, 2H, J = 7,5Hz), 5,18 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), J = 4,3Hz), 5,56 (Abq, 2H, J = 14,6Hz), 5,93 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 7,17 (m,7H). 57. példa Allil-6-béta[R- és S-2-(2-metoxi-fenil)-l-hidroxi-2-oxoetil\penicillanát előállítása A 16. példa teljes termékét (feltételezetten 0,031 mól), tributil-ón-hidrid 14,6 ml-ét (16,6 g, 0,092 mól) és 100 mg AIBN-t 225 mi benzolban oldunk. Visszafolyó hűtővel 16 órán át forralunk, bepároljuk. A nyert olajat 500 ml acctonitrillel hígítjuk, 4X200 ml hexánnal mossuk és újra olajjá pároljuk be, majd szilikagélen (8 cm átmérő X30 cm mélység) kromatografálunk, 3:1 éter:hexán eleggyel eluálva, miközben 75 ml-es frakciókat szedünk. A 21—27. frakciókat egyesítjük és bepárolva az R cím szerinti terméket nyerjük kocsonyás olajként , 1,23 g; 1 H-nmr 1,5 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 4,40-4,1 (q, 1H), 4.5 (s, 1H), 4,7 (dd, 2H), 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H); tlc 0,26 (3:1 étenhexán). A 31-42. frakciókat egyesítve bepároljuk és az S cím szerinti terméket kapjuk 3,50 g súlyú kocsonyás szilárd anyagként; 1 H-nmr 1,5 (s, 311), 1,7 (s, 311), 3,95 (s, 3H), 4,0-4,5 (m, 111), 4,45 (s, 111), 4,65 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 5,85 -5,95 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (dd, 1H); tlc Rf 0,14 (3:1 étenhexán). 58. példa Allil-6-héta-R- és S-( 1 -hidroxi-3,3-dinietil-2-oxobutil)-penkilIandt előállítása A 17. példa teljes mennyiségű cím szerinti termékét (feltételezetten 0,04 mól) toluolos oldatban, kevertetés közben 20 ml tributil-ón-hidrlddel (0,074 mól) hozzuk össze. 16 órás kevertetés után az elegyet 5 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban veszszük fel és 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, 9:1 metilén-klorid:etil-acetáttal eluálva és a műveletet tic-vel nyomon követve. A kevésbé poláros R-epimerből 2,61 g-ot kapunk; tlc Rf 0,3 (9:1 toiuol:-etilacetát), 0,6 (9:1 metilén-klorid:etil-acetát); 1 H-nmr 1,22 (d, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,55 (d, 1H, J = 10,6), 3,89 (dd, 1H, J = 6,28, 4,48), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,01 (dd, 1H, J = 10,6, 6,28), 5,34 (m, 211), 5,48 (d. 111, .1 =4,48), 5,92 (m, 1H); és 2,84 g-ot a polárosabb dm szerinti S-epimerből; t'c Rf 0,2 (9:1 toluol:etil-acetát), 0,5 (9:1 metilénklórid:etil-acetát); ’H-nmr 1,25 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,89 (dd, 1H, J = 9,33, 4,45), 4,3 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J = 9,33), 5,34 (m, 2H), 5,49 (d, 1H, J = 4,45), 5,92 (m, 1H). 59. példa Allil-6-béta-[R- és S-l-hidroxi-2-(N-metil-2-indolil-2-oxoetil\-penicillanát előállítása Azzal az eltéréssel, hogy a visszafolyó hűtővel való forralásnál a reakcióidő 1 óra, a 18. példa cím szerinti termékének teljes mennyiségét (feltételezetten 0,056 nó!) az előző példában leírtak szerint bróm-mentesítjük és tisztítjuk. Nyeredékként az alacsonyabb polaritást! cím szerinti R-epimert kapjuk, enyhén szennyezve egy még alacsonyabb polaritású kísérő anyaggal és az előnyös, cím szerinti S-epimer 5,54 gjít; tlc Rf 0,25 (9:1 toluohetil-acetát); ’H-nmr (250 MHz) 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,58 (széles s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,69 (m, 211), 5,29 (m, 311), 5,54 (d, III), 5,89 (m, 1H), 7,46 (m, 5H). Az alacsonyabb polaritású frakciót újra kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 toluohetilacetát elegyet használva. A cím szerinti kevésbé poláros vegyület 1,25 g-ját kaptuk; tlc Rf 0,35 (9:1 toluol:etil-acetát); ‘H-nmr (250 MHz) 1,50 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,88 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,47 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,45 (m, 5H). 60. példa AUil-6-\S-l-hidroxi-2-( l -metil-2-imidazolil)-2- oxoetilj-pemcülamt előállítása A 19. példa cím szerinti termékének teljes mennyiségű toluolos oldatát (feltételezetten 0,0013 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
