196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
29 196 807 30 AUil-6-bcta-R-\R- és S-]-Uidroxi-2-oxo-2-(4-jluor-fenil)-etil\-penhillanát elöllitása All. példa termékének teljes mennyiségét (toluolos oldat, teljes konverziót feltételezve 0,0326 mól) 12 ml tributil-ón-hidriddel (0,037 mól) reagáltatjuk. Az elegyet 60 órán át kevertetjük, majd 2 órán keresztül visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéleri „flash” kromatografáljuk, előbb metilén-kloriddal az ón-származékok eltávolítására, majd 8:1 metilén-klorid:etil-acetát eleggyel. Utóbbi eluálószert lepárolva 9,19 g nyers terméket nyerünk. Ezt 650 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 toluol:etil-acetát elegyet használva. A cím szerinti epimerek elegyéből (ennek főbb alkotórésze az alacsony polaritású R-epimer) 1,94 g-ot kapunk, továbbá 2,16 g tiszta S-epimert (magasabb polaritáséi); 1 H-nmr 1,46 (s, 311), 1,68 (s, 311), 3,49 (széles d, 111), 4,06 (dd, J = 4 és 9Ilz, III), 4,47 (s, 111), 4,66 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, J=4Hz, III), 5,92 (m, 1H), 7,16 (m,2H),8,ll (m, 2H). Az epimerek elegyét kétszer kromatografáljuk. Egyszer 3:2 éter:toluol elegyet, egyszer pedig 10:2 toluol:etil-acetát elegyet használva eluálószerként. A tisztított R-epimer (alacsonyabb polaritású) 0,7 gját kapjuk. 'H-nmr 1,49 (s, 311), 1,74 (s, 311), 3,94 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,05 (m, 2H). 51. példa 52. példa A llil-béta-\S-l-h idroxi-2-oxo-2- (4-propeniloxi-fenil)-etil)-penicillandt előállítása A 12. példa polárosabb R-epimer cím szerinti termékének 1,13 g-ját (0,0022 mól) 18 órás visszafolyó hűtővel való forralást és 3:2 éter:hexán eleggyel való eluálást alkalmazva a jelen cím szerinti termékké (473 mg) alakítottuk át. Tlc Rf 0,25 (3:2 éter:hexán); 'H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, H), 1,74 (dd, 3H), 3,41 (d, 1H, OH), 4,03 (dd, 1H), 4,50 (s, III), 4,68 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 8,05 (d, 2H); ir (CHC13) cm'1: 3498 (b), 2940 (m), 1770 (s), 1680 (s), 1600 (s), 1250 (s), 980 (s). 53. példa Allil-6-béta-[R-l-hidroxi-2-oxo-(4-propeniloxi-fenil)etil]-penicillanát előállítása A 12. példa kevésbé poláros S-epimer termékét (1,01 g, 0,0020 mól) 18 órás visszafolyó hűtővel való forralást alkalmazva a cím szerinti vegyület kromatografált formájává alakítjuk (297 mg); tlc Rf 0,33 (2:2 éter:hexán); 'H-nmr 1,51 (s, 3H), 1,72 (dd, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,47 (s, III), 4,65 (m, 2ÍI), 5,07 (m, 1H), 5,40 (m, 3H), 5,43 (d, III), 5,91 (m. Ill), 6,45 (m, 1H), 7,08 (d, 211), 8,02 (d, 211); Ir (CI1C13) cm"': 3485 (b), 2940 (in), 1785 (s), 1755 (s), 1605 (s), 1260 (s), 1170 (s), 980 (s). 54. példa Allil-6-béta-[S-2-(3-tienil)-2-oxo-l-hidroxi-etil]penicillanát előállítása A 13. példa 6,0 g termékét (0,013 mól) 100 ml benzolban 10,5 ml (11,4 g, 0,039 mól) tributil-ónhi Iriddel kezeljük és 8 órán keresztül visszafolyó hűtővel forraljuk. Ez időpontban a tlc (2:1 hexán: et 1-acetát) egy nehezebb terméket (rRf 0,26) és egy közepesen nehéz kiindulóanyagot (Rf 0,35) jelzett. További 1.5 ml tributil-ón-hidridet és 10 mg AIBN-t adunk hozzá és az elegyet további 2 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, amikor a tlc nem jelzett szabad kiindulóanyagot. A reakcióelegyet bepároljuk, 250 ml acetonitrilben felvesszük, 3X100 ml hexánnal mossuk és újra bepárolva olajat nyerünk. Ezt éterre! kevergetve kristályosítjuk és 1,50 g, 94-96° olvadáspontú anyagot kapunk. ^ H-nmr (CDC13) delta (300 MHz): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,5 (d, III), 4,0 (q, 111), 4,5 (s, 111), 4,7 (d, 2H), 5,3 (q, 111), 5,3-5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9-6,0 (nrultiplet, 1H), 7,4 (q, 1H),7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 55. példa A llil-6-béta-[R-és S-2-( 1 -metil-2-pirrolil)-2-oxo-l-hidroxi-etil]penicillanát előállítása A 14. példa szerinti tennék teljes mennyiségét (feltételezetten 0,015 mól) 5,17 ml tribtul-ón-hldriddel (0,019 mól) reagáltatjuk 100 ml toluolban 3,5 napon át. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, előbb metilénkloridot, majd 11:1 metilén-klorid:etil-acetát elegyet használva eluálószerként. a cím szerinti R- és S-epimereket a következők szerint elválasztva: R-epimer (alacsonyabb polaritású), 1,21 g; tlc Rf 0,55 (metilén-klorid:etil-acetát 11:1); 'H-nmr (CDC13) delta: 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,92 (dd, IK, J = 4Hz, 7Hz), 3,97 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,65 (nr., 2H), 5,43 (m, 3H), 5,44 (d, 1H, J = 7Hz), 5,92 (ni, 1H). 6,19 (m, Hl). 6,94 (széles s, 1H), 7,98 (m, 11). S-epimer (magasabb polaritású), 1,15 g, tlc Rf 0,35 (11:1 metilén-klorid:etil-acetát); 'H-nmr (CDC13) delta: 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (dd. III, J =4Ilz, 81 íz), 4,47 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,19 (d, III, J = 8Hz), 5,43 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J =4Hz), 5,93 (ni, 111), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,16 (m, III). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
