196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
25 197 807 26 60 mg kevésbé poláros R-epimert kapunk; tlc Rf 0,35 (2:1 hexán:etil-acetát); epimerek elegyét, 200 mgnyit; és polárosabb S-epimcrt 160 mg-nyit; tlc Rf 0,25 (2:1 hexán:etil-acetát). Az R-epimer 1 H-nmr értékei: 1,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,45 (d, 1H, J = 4,5Hz), 5,55 (dd, 1H, J = 6, 9,5Hz), 7,25-8,10 (m, 10H). 41. példa Allil-6-béta(S-l-hidroxi-2-oxo-propil)-penicil\anát előállítása A 3. példa szerint nyert kevésbé poláros cím szerinti termék (R) 0,18 g-ját (0,00046 mól) 3ml benzolban oldjuk, szárítjuk és egy lombikba szűrjük. 0,14 ml tributil-ón-hidridet (0,00052 mól) adunk hozzá és az elegyet 1,5 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. Lehűtjük, bepárolva olajat kapunk, amit finom eloszlású szilikagélen kromatografálva a cím szerinti termék 43 mg-ját kapjuk; tlc Rf 0,4 (1:1 etil-acetát:hexán); ’H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H, J = 4,5, 8,5 Hz), 4,50 (s, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,56 (d, 1H, J =4,5Hz), 5,92 (m, 1H); ir (CHClj) cm-1: 3495 (b), 2985 (w), 1775 (s), 1750 (s), 1730 (s), 1370 (m), 1270 (m), 1155 (m), 980 (m). 42. példa A llil-6-béta(R-l -hidroxi-2-oxipropil)-penicillaná t előállítása A 3. példa polárosabb, cím szerinti termékének (S) 700 mg-ját (0,0018 mól) 25 ml benzolos oldatban 0,53 ml tributil-ón-hidriddel (0,0020 mól) kezeljük, 3,5 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, további 0,3 ml hidridet és 5 mg AIBN-t adunk hozzá, 3 órán keresztül visszafolyó hűtővel forraljuk, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot finom szemcsés szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 hexán:etil-acetát eleggyel eluálva a cím szerinti termék 160 mg-ját kapjuk, tisztított állapotban; tlc Rf 0,75 (1:1 etil-acetát:hcxán); 1 H-nmr 1,52 (s, 311), 1,74 (s, 311), 2,46 (s, 211), 3,66 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0Hz), 4,7 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,46 (d, 1H, J = 4,5Hz), 5,92 (m, 1H); ir (CHClj) cm-1: 3450 (b), 2950 (w), 1785 (s), 1755 (s), 1730 (s), 1380 (m), 1310 (in), 1160 (m). 43. példa Allil-6-béta-[7? és S-l-hidroxi-2-oxo-2-(2-furil)-etil]-penicillanát előállítása A 4. példa szerinti cím szerinti termék 1,3 g-ját (0,0030 mól) 30 ml benzolban oldjuk és 1,58 ml tributil-ón-hidriddel (1,71 g, 0,0059 mól) re .áltatjuk. 2 órás visszafolyó hűtővel való forralás um azonos mennyiségű tributil-ón-hidridet és 5 nt AIBN-t adunk az elegyhez és a forralást 5 órán át ilytatjuk. Bepárolunk, a maradékot 10 ml aceton. rillel felvesszük, 3X5 ml hexánnal mossuk, újra ’iepároljuk és „flash” kromatografálunk, 2:1 hexái etil-acetát eleggyel eluálunk és a következő termékel::t kapjuk: R-epimer (alacsonyabb polaritású), 220 mg; tlc Rf 0,5 (1:1 etil-acetát:hexán; 1 H-nn: 1,43 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,45 (s 1H), 4,63 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,S2 (m, 1H), 6,58 (ni, 1H), 7,41 (m, 1H),7,62 (m, 1H> r (CHC13) cm'1: 3495 (b), 2980 (w), 1790 (s), 1755 (s), 1580 (w), 1470 (m), 1480 (m), 1305 (s), 1155 (m), 1090 (m), 1020 (m) 990 (in). Epimer keverék, 90 mg. S-epimer (magasabb polaritású), 420 mg; tlc Rf 0,4 (1:1 etil-acetát:hexán); ’H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,82 (b, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,46 (s, III), 4,65 (in. 211), 5,27 (m. 2H), 5,53 (d, 1H), 5,91 (m, Ili), 6,53 (m, 111), 7,45 (in, 1H), 7,60 (m, 1H); ir (ClIC1,) cm-1: 3500 (b), 2980 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1625 (m), 1580 (w), 1470 (m), 1295 (m), 1160 (m), 1020 (m), 990 (m). 44. példa A llil-6-béta-[R és S-l-hidroxi-2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etil]penicillanát előállítása Az 5. példa cím szerinti termékének 1,57 gját (0,00324 mól) 30 ml benzolban 1,414 ml tributilón-hidriddel (0,0049 mól)’4 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50mlacetonitrillel hígítjuk, 4X35 ml hexánnal kivonatoljuk és olajjá pároljuk be. A nyert 1,21 g nyers terméket az előző példa szerint kromatografáljuk és a következő cím szerinti termékeket kapjuk: S-epimer (magasabb polaritású), 221 mg; tlc Rf 0,2 (2:1 hexán:etil-acetát); ’H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,48 (s, b, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,48 is, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,03 (d, 2H). R-epimer (alacsonyabb polaritású), 124 mg; tlc Rf 0,15 (2:1 hcxámctil-acctát); ’H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). Ezt az eljárást megismételjük a 4. példa cím szerinti termékének 1,5 g-jával, kivéve azt, hogy az eluáláshoz 1:1 étenhcxán elegyet használunk. A nyeredék 248 mg R-epimer (alacsonyabb polaritású) és 329 mg S-epimer (magasabb polaritású). 45. példa A llil-6-béta-\S-l -hidwxi-2-oxo-2-( 2-tienil)-etil]penicillanát előállítása A 6. példában nyert R-epimer 2,8 g-jából a 43. példa eljárásával előállítjuk a cím szerinti terméket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
