196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
23 193 807 24 35. példa Allil-6-hróm-6-\I-liidroxi-2-oxo(3-hidroxi-fpiiil)-etil}-petiicillanát előállítása A 2. példa módszere szerint, eluálószerként 1:1 hexán:etil-acetát elegyet használva, 3,0 g (3-hidroxifenil)-glioxálból (0,019 mól) előállítjuk a cím szerinti vegyidet kromatográfiával tisztított 0,59 g-ját; 1 H-nmr 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,50 (m, 3H), 5,20 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,63 (széles s, 1H). 36. példa Allil-6-bróm-6-[R-l~hidroxi-2-oxo-2-(3-kinolil)-etil]-penicillanát előállítása A 8. példában leírt módszer szerint járunk cl, a nyersterméket kromatografálás során 1:1 hexán:etilacetát eleggyel eluálva, 1,4 g hidráiból frissen desztillált és így dehidratált fél térfogatnyi THF hozzáadásával toluolban szolulbilizált (3-kinolil)-glioxálból a cím szerinti termék 0,25 g-ját állítjuk elő: tlc Rf 0,3 (1:1 hexán:etil-acetát). 37. példa Allil-6-bróm-6-[R-l-hidroxi-2-oxo-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]penicillanát előállítása Az előző példa szerinti módszerrel, a kromatografálásnál eluálószerként 2:1 hexán:etil-acetátot alkalmazva, 0,22 g 1,5 g-nyi hidrátjából frissen desztillált (4-hidroxi-fenil)-glioxálból a jelen cím szerinti vegyüld 0,16 g-ját állítjuk elő; (1:1 hcxámetil-acctát); 1 H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,40 (m, 4H), 5,59 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,87 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 6 Hz). 38. példa Allil-6-bróm-6-[R-l-hidroxi-2-oxo-2-(2-mftil)-etil]penicillanát előállítása A 8. példában leírt módszerrel 3,3 g (2-naftil)glioxálból (0,02 mól) 11,6 g nyers, cím szerinti terméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografálva az R oldallánc sztereokémiájú 6 alfa-bróm- és 6-bétabróm-izomerek 2,11 g-nyi elegyét kapjuk; tlc Rf 0,37, 0,42 (2:1 hexán:etil-acetát). B) Módszer-brómmentesítés 39. példa Allil-6-béta-[R- ésS-1-hidroxi-2-oxo-2-(fenil)-etíl]penicillanát előállítása Az 1. példa cím szerinti termékének 6,0 g-ját (0,0132 mól) 100 ml benzolban oldjuk, szárítjuk és egy lombikba szűrjük, Nitrogén alatt 3,6 ml tributilón-hidridet (0,0132 mól) adunk hozzá és az oldatot 1 és 3/4 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, az átalakulást tlc-vel követve. A hidridből további 1,8 ml-t (0,0066 mól) adagolunk be és a visszafolyó hűtővel való forralást még 1 órán át folytatjuk, amikor a tlc még bizonyos mennyiségű kiindulóanyagot mutat. 10 mg AIUN-t adunk az clegyhcz és a visszafolyó hűtővel való forralást további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk, a maradékot 100 ml acetonitrilben vesszük fel, 3X100 ml hexánnal mossuk és az acetonitrilt lepárolva olaj formában kapjuk meg a cím szerinti vegyületek nyers elegyének 6,0 g-ját. A cím szerinti terméket 600 g finomszemcsés szilikagélen választjuk el és tisztítjuk kromatográfiás úton, 1:1 éter-hexán eleggyel eluálva. Apolárosabb alkotórész az S-epimer, a kevésbé poláros az R-epimer. S-epimer (polárosabb); 1,29 g; tlc Rf 0,3 (1:1 etil-acetát:hexán); 1 II-nmr 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 311), 3.90 (szeles s, ill), 4 03 (dd, 111 J =4,8, 9Hz), 4,48 (s, 1H), 4,65 (d, 1H, J=9Hz), 5,27-5,47 (m, 2H), 5,57 (d, 1H, J = 4,8Hz), 5,94 (m, 1H), 7,45-8,04 (m, 5H, Ar); ir (CHC13) cm"1: 3551 (b), 2965 (m), 1769 (s), 1759 (s), 1690 (s), 1601 (m), 1450 (m) 1270 (s), 980 (m); a pontos tömeg: számított érték 375.1141; talált érték 375.1115; az S-epimernek megfelelő sztereokémiát röntgendiffrakciós elemzéssel igazoltuk. R-epimer (kevésbé poláros); 0,74 g; tlc Rf 0,2 (1:1 etil-acetát:hexán); ‘H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 4,5, 6,2Hzi 4,23 (s, 1H, 4,63 (d, 1H. J = 6,2Hz), 5,23-5.44 (m, 3H), 5,98 (m, Ili), 7,30 8,01 (m, 511); ir (Cll(’l3) cm'1 3472 (b), 2968 (m), 1785 (s), 1749 (s), 1689 (s), 1602 (m), 1450 (m), 1274 (s) 985 (m); a pontos tömeg: számított érték 375.114; talált érték 375.1149. A kromatografálás során a két epimer közötti fi akcióként 0,64 g elegyét nyertük a két izomernek, amelyek a folyamatba újra bevihetők. 40. példa Benzil-6-béta[R és S-l-liidroxi-2-oxo-2-(fénil)-etil]penicillanát előállítása Az előbbi példa módszerével, azzal az eltéréssel, hogy a szilikagél kromatográfiában a 2:1 hexán:etilaietát eluálószert használjuk, a 2. példa cím szerinti termékének 0,65 g-ját (0,0013 mól) a cím szerinti vegyületekké alakítjuk, aminek eredményeképpen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
