196806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-d]piridinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 803 10 6-etil-3-( 4-tolil)-6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b]-piridin 4,40 g 4-klór-l etil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]pirídint és 14 g hidroxilamin-hidrokloridot vízmentesen összekeverünk, majd 200 ml jégecetből és 5 ml koncentrált sósavból készített oldatban szuszpendálunk. A reakcióelegyet ezután mechanikus keveréssel visszafolyatásig melegítjük. 2 óra múlva az elegyet hagyjuk lassan lehűlni, majd az ecetsavat lepároljuk. A maradékot diklór-metán és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 230—400 mesh szilikagélen kromatografáljuk. 10% etil-acetát/diklórmetán eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntjük, bepároljuk, majd pentánnal mossuk. 2,48 g terméket kapunk, amely 221 — 222 °C-on olvad. Analízis a Ci6Hi4N40 képlet alapján: Számított: 69,05 %C 5,07 %H 20,13 %N Talált: 69,13 %C 5,24 %H 20,41 %N 9. példa 10. példa 6-etil-3-(4-trifluormetil-fenil)-6H-izoxazolo [3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin 3,10 g 4-klór-l-etiI-5-(4-trifluormetiI-benzoil)-lH- pirazol[3,4-b]piridint 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 9 g hidroxilamin-hidrokloridot és 0,6 g paratoluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 300 ml ecetsavban. A reakció után az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel jól átmossuk, szárítjuk, bcpároljuk és 230-400 mesh szilikagélen kromatografálással tiszítjuk. Eluálószerként 10% eíil-acetát/diklór-metán elegyet használunk. 2,25 g terméket kapunk, amely 243—245 °C-on olvad. Etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk. O.p.: 244— 245 °C. Analízis a C16HnF3N40 képlet alapján: Számított: 57,83 %C 3,33 %H 16,86 %N Talált: 58,26 %C 3,32 %H 16,75 %N 11. példa 6-etil-3-(2-metoxi-fenil)-6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b ] piridin 5 5 g 4-kIór-l-etil-5-(2-metoxi-benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 15 g hidroxilamin-hidrokloridot és 1 g paratoluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 500 ml ecetsavban. A reakció befejeződése után az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és 230— 400 mesh szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2,95 g terméket kapunk, o.p.: 126—127 °C. Etil-acetát és pentán elegyéből átkristályosítva az olvadáspont nem változik. Analízis a C16H14N402 képlet alapján: Számított: 65,29 %C 4,79 %H 19,04 %N Talált: 65,63 %C 4,99 %H 19,39 %N 12. példa 6-elil-3-(3-metoxi-fenil)-6H-izoxazolo[3,4-d]-pirazolo[3,4-b}piridin 5 g 4 klőr-l-etil-5-(3-metoxi-benzoil)-lH-pirazol(3,4-b]piridint 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 15 g hidroxilamin-hidrokloridot és 1 g paratoluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 500 ml ecetsavban. A reakció befejeztével az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel jól átmossuk, szárítjuk, bepároljuk és 230-400 mesh szilikagélen kromatografáljuk. A megfeelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 3,05 g terméket kapunk, o.p.: 170—171 °C. Vízből átkristályosítva az o.p. 169-171 °C. Analízis a C16HI4N402 képlet alapján: Számított: 65,29 %C 4,79 %H 19,04 %N Talált: 65,44 %C 4,94 %H 19,20 %N 13. példa 6-elil-3-(4-metoxi-fcnil)-6H-izoxazolo[3,4-dJ- pirazolo [3,4-b \piridin 4,70 g 4-klór-l-etil-5-(4-metoxi-benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridint 90 percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt 15 ml koncentrált sósavat és 10 g hidroxilaminhidrokloridot tartalmazó 250 ml jégecetben. A reakció befejeztével az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A Szerves fázist négyszer mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Bepároljuk és 230-400 mesh szilikagélen kromatografáljuk. 10 % eíil-acetát/ diklór-metán eleggyel eluáljuk és 2,36 g (54 %) terméket kapunk, amely 215—216 °C-on olvad, A terméket etil-acetátból egy másik sarzsból származó termékkel együtt átkristályosítjuk és analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amely 215—216 °C-on olvad. Analízis a Ci6H14N4 02 képlet alapján: Számított 65,29 %C 4,79 %H 19,04 %N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
