196806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-d]piridinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 806 6 rium-biszulfitot, kelátképző szerket, például etiléndiamin-tetraecetsavat, puffereket, pl. acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, és az oldat tónusának beállítására alkalmas szereket, pl. nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális adagolás céljára készült, többszörös dózist tartalmazó fiolákat üvegből vagy műanyagból készítjük. A találmány szerint előállított vegyületek közé tartoznak a következők: 6 - etil - 3 - (4 - fluor - fenil) - 6H - izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin; 3 - (3 - klór - fenil) - 6 - etil - 6H - izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin; 3 - (4 - klór - fenil) - 6 - etil - 6H - ízoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin; 6 - etil - 3 - (2 - tolil) - 611 - izoxazolo[3,4 - djpirazolo[3,4-b]-piridin; 6 - etil - 3 - (3 - tolil) - 6H - izoxazolo[3,4 - d]pirazolo[3,4 bjpiridin; 6 - etil - 3 - (4 - tolil) - 6H - izoxazolo[3,4-d]piridin; 6 - etil - 3 - (4 - trifluormetil - fenil) - 611 - izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4 - bjpiridin; 6 - etil - 3 - (2 - metoxi - fenil) - 6H - izoxazolo[ 3,4-d] pirazolo[ 3,4 -b ] piridin; 6 - etil - 3 - (3 - metoxi - fenil) - 6H - izoxazolo (3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin; és 6 - etil - 3 - (4 - metoxi - fenil) - 611 - izoxaolo[3,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 6-etil-3-metil-6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b\ piridin 4,60 g 5-acetil-4-klór-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 2 óra hosszat melegítünk vísszafolyató hűtő alatt 450 ml jégecetben, amely 15 g hidroxilaminhidrokloridot és 1 g paratoluol-szulfonsav-monohídrátot tartalmaz. A reakció befejeztével a reakcióelegy térfogatát kb. 200 ml-re csökkentjük csökkentett nyomáson, majd 800 ml vízbe öntjük. Az amorf csapadékot leszűrjük és 230—400 mesh szilikagélen tisztítjuk (eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk). A megfelelő frakciókat összeöntjük, lepároljuk és a kapott kristályos terméket pentánnal mossuk. 1,75 g cím szerinti terméket kapunk, amely 181 — 182 °C-on olvad. Analízis a CioH10N40 képlet alapján: Számított: 59,39 %C 4,98 %I1 27,71 %N Talált: 59,45 %C 5,11 %H 27,88 %N 2. példa 6-etil-3-fenil-6H-izoxazolo[3,4-d]-pirazolo[3,4-b] piridin 5,0 g5-benzoil-4-klór-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridint 50 ml metanollal készített szuszpenzió formájában hozzáadunk hidroxil-amin 100 ml metanollal készített oldatához, amelyet úgy készítünk, hogy 5 g hidroxil-amin-hidrokloridot fenolftaleln végpontig semlegesítünk. Az elegyet egész éjjel keverjük; majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk, és 1,65 g terméket kapunk, amely 175—176 °C-on olvad. A szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük, A kis mennyiségű oldhatatlan anyag leszűrése után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (5 % etil-acctát és diklór-metán). A végterméket és egy új polárosabb anyagot tartalmazó frakciókat kapunk. A tiszta új anyagot tartalmazó néhány frakciót bepároljuk, és az új anyag az 1H—NMR és !3C—NMR és tömegspektrum, valamint IR analízisek szerint 5-benzoii-4-hidroxiamino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin. A végterméket és ezt az intermediert tartalmazó valamennyi frakciót bepároljuk és a maradékot egy óra hosszat; 100 mg paratoluol-szulfonsavat tartalmazó 50 ml toluolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A termék teljesen átalakul a végtermékké. Nátrium-hidrokarbonáttal és éterrel feldolgozva további 0,73 g végterméket kapunk, amely 175 — 176 °C-on olvad. Az analízis céljára a terméket metanolból átkristályosítjuk, de az olvadáspontja nem változik. Analízis a Ci5H12N40 képlet alapján: Számított: 68,17 %C 4,58 %H 21,29 %N Talált: 68,09 %C 4,57 %H 20,97 %N 3. példa 6-etil-3-(3-fluor-fenil)-6H-izoxazolo[3,4 -d]pirazolo [5,4-b]piridin 4,60 g 4-klór-l-etil-5-(3-fluor-benzoil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridint és 14 g hidroxilamín-hidrokioridot 250 ml ecetsav és 4 ml koncentrált sósav oldatában visszafolyató hűtő alatt melegítünk. 90 perc múlva az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk a maradékot 230-400 mesh szilikagélen kromatografáljuk (10 % etil-acetát/diklórmetán). A megfelelő frakciókat bepárolva 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 182-184 °C-on olvad. Etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 183— 184 °C-on olvad. Analízis a ClsH,iFN40 képlet alapján: Számított: 63,82 %C 3,93 %H 19,85 %N Talált: 63,75 %C 4,05 %H 19,97 %N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
