196806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-d]piridinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 19' 806 8 6-etil-3-(4-ßuor-fenil)-6H-izoxazolo[3,4-d}-pirazolo[3,4-b]piridin 4,5 g 4-klór-l-etil-5-(4-fluor-benzoil)-lH-pirazol[3,4-b]piridint és 14 g hidroxilamin-hidrokloridot 250 ml ecetsav és 4 ml koncentrált sósav oldatában visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Két óra múlva az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot 230—400 mcsh szilikagélén kromatografáljuk (10% etil-acetát/diklór-metán). A megfelelő frakciókat bepárolva pentánnal történő eldörzsölés után 2,2 g terméket kapunk, amely 222—223 °C-on olvad. Analízis a C15II11FN4O képlet alapján; Számított: 63,82 %C 3,93 %H 19,85 %N Talált: 64,07 %C 4,07 %H 20,13 %N 4. példa 5. példa 3-(3-klór-fenil)-6-etil-6H-izoxazolo[3,4-d]pirazolo[3,4-b]piridin 2,65 g 4-klór-5-(3-klór-benzoil)-l-etil-lH-pirazol[3,4-b]piridint egész éjjel keverünk 90 °C-on 3 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazó 75 ml jégecetben. 3,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá, melyet 1,0 g hidroxilamin-hidroklorid hozzáadása követ. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát és diklór-metán között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk és a maradékot metanollal eldörzsöljük. 230-400 mesh szilikagélén kromatografáljuk (10% etil-acetát/diklór-metán). 1,20 g terméket kapunk, amely 207-209 °C-on olvad. A többi sarzs termékével egyesítjük, etilacetátból átkristályosítjuk és analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amely 209-210 °C-on olvad. Analízis a CisHnClN40 képlet alapján: Számított: 60,31 %c 3,71 %H 18,76 %N Talált: 60,06 %C 3,77 %H 18,68 %N 6. példa 3-(4-klór-fenil)-6-etil-6H-izoxazolo[3,4-d]~ pirazolo[3,4-b)piridin 3,76 g 4-klór-5-(4-klór-benzoil)-l-etil-lH-pirazol[3,4-b]piridint 75 ml jégecetben szuszpendálunk és ehhez 1,05 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egész éjjel 80 °C-on keverjük, majd a következő reggel még 1,05 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet még 2 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot először nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd metanollal mossuk. A kapott terméket ezután 230— 400 mcsh szilikagélén kromatografáljuk (10% etilacetát/diklór-metán). 1,51 g terméket kapunk, amely 248-250 °C-on olvad. Analízis a C15II11GN4O képlet alapján: Számított: 60,31 %C 3,71 %H 18,76 %N "alált: 60,16 %C 3,73 %H 19,03 %N 7. példa 6-etU-3-(2-tolil)-6H-izoxazolo[3,4-d\-pirazolo[3,4-b]piridin 5,4 g 4-klór-l-etil-5-(2-metil-bcnzoil)-lH-pirazolo[3,4-bJpiridint 2 óra hosszat 300 ml jégecetben melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A jégecet 10 ml koncentrált sósavat és 10 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmaz. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist négyszer mossuk vízzel, egyszer telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd bepároljuk és 230-400 mesh szilikagélén kromatografálva tisztítjuk (10% etilacetát/diklór-metán). 2,21 g terméket kapunk, amely 168-170 °C-on olvad. A terméket etil-acetátból egy másik sarzs termékével együtt átkristályosítjuk és analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amely 170-171 °C-on olvad. Analízis a Ci6Hi4N40 képlet alapján: Számított: 69,05 %C 5,07 %H 20,13 %N Talált: 68,94 %C 5,15 %H 20,17 %N 8. példa 6-etil-3-( 3-tolil)-6H-izoxazolo[3,4-d\pirazolo\3,4-b]piridin 20 g 4-klór-l etil-5-(3-metil-benzoil)-lH-irazolo[3,4-b]piridint és 6 g hidroxil-amin-hidrokloridot 200 ml ecetsavban szuszpendálunk és ehhez 0,5 g paratoluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet két óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist négyszer mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal. Ezután bepároljuk és 230—400 mesh szilikagélén kromatografáljuk (10% etilacetát/diklór-metán eleggyel eluáljuk). A frakciók egyesítése után 1,40 g terméket kapunk, amely 178—179 °C-on olvad. A terméket egy másik sarzs termékével összeöntjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. O.p. 180-181 °C. Analízis a C16Hi4N40 képlet alapján: Számított: 69,04 %C 5,07 %H 20,13 %N Talált: 69,03 %C 5,16 %II 20,33 %N 3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
