196804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo [3,4-b] piridin származékok és az ezeket a vvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 804 6 ben, adott esetben késleltetetten adják le, a beágyazó anyagok ilyen esetekben például polimer anyagok és viaszok lehetnek. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázhatjuk is. A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák. Ilyenek a polietilén-glikolok, a zsírok, például a kakaóvaj és nagy szénatomszámú észterek (például 14 szénatomos alkoholnak 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere) vagy ezek elegye. Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajakat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinformáit, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilén-glikolokat és szorbitán-zsírsav-észtereket vagy ezek elegyét tartalmazzák. Parenterális alkalmazás céljára az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában is előállíthatjuk. A kúpok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, políoxi-etilén-szorbit- és szorbítánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek elegyét tartalmazhatják. Az előzőekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak színezékeket, konzerválószereket, valamint íz és illatjavító adalékokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, továbbá édesítő szert, például szacharint. A gyógyászati készítményekben a gyógyászatiig hatásos vegyületeket mintegy 0,1-99,5, előnyösen mintegy 0,5—95 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Az előzőekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmányunk szerint előállított vegyületeken kívül további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert módon, például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak a hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal való összekeverésével állítjuk elő. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy ezek sóit tartalmazzák, alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban az előzőekben már felsorolt megbetegedések megelőzésére, a betegség javítására és/vagy gyógyítására. Mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösen a hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen mintegy 0,01—200 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk 24 óra alatt, adott esetben több egységnyi adag formájában. Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban a megadott adagolási mennyiségtől eltérni a kezelt 4 betegtől, annak testsúlyától, a megbetegedés típusától és súlyosságától, a készítmény formájától és adagolási módjától, valamint az adagolás időtartamától illetve az adagolás intervallumaitól függően. Egyes esetekben elegendő lehet a megadott mennyiségnél kisebb mennyiség alkalmazása, más esetekben az előzőekben megadott mennyiségnél nagyobb mennyiséget kell alkalmazni. A mindenkor szükséges optimális adagolást és alkalmazási módot a szakember határozza meg. Előállítási példák 1. példa (b) eljárás 4 - (2 - Klór - fenil - 1 - etil - 7 - hidroxi - 2 - metil- 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidro - furo[3,4 - bjpiridin - 3- karbonsav-izopropil-észter [(1) képletű vegyület] előállítása 60 mmól diizopropil-amint 100 ml tetrahidrofuránban (p.a.) előkészítünk. A reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénáramban hozzáadunk 50 mmól butil-lítiumot. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 50 mmól 4-(2-kIór-fenil)-l-etil-2-metil-5-oxo-l,4,5,7- íetrahidrofuro[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav - izopropil-észter tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —78 °C hőmérsékleten, és nitrogén segítségével a kapott oldatot 50 mmól brómnak és 50 ml tetrahidrofuránnak az oldatába pumpáljuk, majd azonnal hozzáadunk a kapott reakcióelegyhez 50 mmól cikloheAánt és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, bepároljuk, a viszszamaradó anyagot feloldjuk dimetil-szulfoxidban és kezdődő zavarosodásig vizet vezetünk be. Á kapott reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, vízzel kicsapatjuk, leszívatjuk és kloroform/metanol (9:1) elegyével kovasavgélen elválasztjuk. Kitermelés: 30 %. Op.: 145-147 °C. Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa 4 - (2 - Klór - fenil) -1 - etil - 7 - hidroxi - 2 - metil- 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4 - bjpiridin - 3- karbonsav-etíl-észter [(2) képletű vegyület] előállítása Kitermelés: 13 % (amorf) Tömegspektrum: 377 (10 %, M*); 348 (20 %); 304 (10 %); 266 (100 %); 29 (40 %) 3. példa 1 - Etil - 7 - hidroxi - 2 - metll - 4 - (2 - metil - fenil) - 5 - oxo -1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4 -bjpiridin-3-karbonsav-izopropil-észter [(3) képletű vegyület] előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
