196804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo [3,4-b] piridin származékok és az ezeket a vvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 804 4 Oldószerként a szokásos inert szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az éterek, így a dietildter, a dioxán és a tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a cíklohexán és az ásványi olajfrakciók. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek eíegyét is. A brómozást -120 °C és 100 °C, előnyösen —78 °C és 50 °C között folytatjuk le. A brómozást úgy folytatjuk le, hogy először t mól (111) általános képletű kiindulási vegyületre számítva 5—1 mól, előnyösen 2-1 mól, különösen előnyösen 1 mól bázissal aniont hozunk létre és ezt brommal bromiddá alakítjuk. A btóm-vegyüietnek ezt követően a megfelelő (I) általános képletű hidroxil-vegyületté való átalakítását célszerűen a brómvegyület izolálása nélkül folytatjuk le. A hidrolízist ismert módon vízzel, adott esetben sav-, így sósav- vagy kcnsavnyomok jelenlétében folytatjuk le. Ab) eljárást lefolytathatjuk normál nyomáson, de megemelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerint előállított (!) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületek csökkentik a vércukrot és így alkalmasak a diabétesz kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek vércukorszint csökkentő hatását hím 140—190 g súlyú Wistar-patkányokon vizsgáltuk. A patkányokat e célból a hatóanyagok alkalmazása előtt 18 órával 6 állatból álló csoportokba osztottuk és folyadékot adtunk nekik. A vizsgálandó anyagokat közvetlenül az alkalmazás előtt 0,75 %-os tragant-szuszpenzióban Ultra- Turrax-szal szuszpendáltuk. A tragant-szuszpenziót (a kontroli-állatoknak), illetve a tragantban szuszpendált hatóanyagokat a garaton átvezetett szondával adagoltuk. A patkányoktól az adagolást követő 30., 60. és 120. percben vérmintát vettünk a retroorbitális vénaplexusból. A vérmintákból 30 ml-t automatikus berendezéssel kivettünk és 0,3 ml uranil-acetátta! (0,16 %-os) fehérjemeníesitcttük. Centrifugálás után a visszamaradó anyagban meghatároztuk a glükóztartalmat a glükóz-oxidáz-módszer szerint, 4-aminofenazont színreagensként alkalmazva, Gemsaec-gyorsanalizáló berendezésben, fotometrikusan. Az eredmények kiértékelését a Student t-vizsgálat szerint végeztük, a szignifikancia-határt p<0,05-nek választottuk. Azokat az anyagokat tekintettük hatásosnak, amelyek a patkányoknál az összehasonlító kontrollcsoporthoz képest, amelyeknek tagjai csak tragantszuszpenziót kaptak, a vércukor-koncentrációt legalább 10 %-kal csökkentették. A következő 1. táblázat tartalmazza a véi cukorkoncentráció százalékos változását. 1. táblázat A hatóanyag (az előállítási példa száma) A vércltkor-konccnt ráció csökkenése százalékban a kontrolihoz viszonyítva 10 mg/kg p.o. 1 29 2 34 A találmányunk magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek egy vagy több találmányunk szerint előállított hatóanyag mellett rem-toxikus, inert gyógyászati hordozókat tartalmaznak. A készítmények jelen lehetnek adagolási egységekként. Az adagolási egység olyan egységnyi készítményrészt jelent, például tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát, kúpot vagy ampullát, amelynek a hatómyagtartalma tört része vagy többszöröse az egysége >yi adagnak. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 (»agy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot tartalmaznak. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszerre adagolunk be és amely a napi adag teljes mennyiségének, felének vagy harmadának vagy negyedének felel meg. A nemtoxikus inert gyógyászati hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és formálási segédanyagok. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók. A tabletták, drazsék, kapszulák és pirulák és granulátumok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák. Ezek (a) töltőanyagok, például keményítő, tejcukor, nyerscukor, glükóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, polivinil-pirrolidon, (c) nedvességet megtartó anyagok, például glicerin, (d) szétesést elősegítő anyagok, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, (e) oldódást lassító anyagok, például paraffin és (f) reszorpciót gyorsító anyagok, például kvaterner ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszerek, például cctil-alkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós anyagok, például kaolin és bentonit és (i) sfleosítóanyagok, például talkum, kalcium- vagy magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok, vagy az (a)—(i) pont alatt felsorolt anyagok elegyei, A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok bevonhatók a szokásos opalizáló szerekkel és elláthatjuk őket burkolatokkal és olyan összetételűek lehetnek, hogy a hatóanyagot csak, vagy előnyösen csak az intesztinális traktus egy meghatározott részé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
