196804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo [3,4-b] piridin származékok és az ezeket a vvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 804 2 A találmány tárgya eljárás dihidropiridin-laktolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek különösen a vércukorszint és a vérkeringés befolyásolására alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületeket az (1) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben R’ jelentése halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncü, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás magában foglalja a vegyületek izomerjeinek, izomerelegyeinek, optikai antipódjainak és racemátjainak az előállítását is. Előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R‘ jelentése fluor- vagy klóratommal, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metilvagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 3 szénatortros alkilcsoport és R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése olyan helyettesített fenilcsoport, amely nitrocsoporttal, klóratommal, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer alakban fordulhatnak elő amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint diasztereomerek viselkednek. A találmány szerinti eljárás kiterjed mind az antipódok, mind a racemátok, valamint a diasztereomer elegyek előállítására. A racemátokat, éppen úgy, mint a diasztereomerekct, ismert módon sztereoizoméríai szempontból egységes alkotókká választhatjuk szét (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds McGraw Hill, 1962). A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű formil-vegyülétet — a képletben R1 —R4 jelentése az előzőekben megadott és R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport -megfelelő oldószerben először bázissal, majd savval rcagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletű dihidropiridln-laktolt — a képletben R1—R4 jelentése az előzőekben megadott — megfelelő oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, brómozunk, majd hidrolizálunk. A kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületeket az a) vagy a b) eljárásnak megfelelően az a), illetve b) reakcióvázlat analógiájára, állíthatjuk elő. aj eljárás Az a) eljárásban vizet vagy a reakciókörülmények között nem változó inert szerves oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glíkol-mono- vagy -dimetil-éter, az acctonltril, a piridin. a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforsav-triamid. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is. Az a) eljárásban bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, vagy az alkálifémalkoholátok, Így a nátrium-mctilát, a nátrium-etilát, a kálium-etilát, a kálium-metilát és a kálium-terc-butanolát, az alkálifémek, így a nátrium, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid, az alkálifém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid. Savakként a szokásos szerves vagy szervetlen savakat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, így a hidrogénkloríd, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, vagy szerves karbonsavak, így az ecetsav. A találmány szerinti a) eljárásban a (II) általános képletű formil-vegyületet először megfelelő oldószerben 1 mól formilvegyületre számítva 100-5 mól, előnyösen 50-10 mól bázissal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet savval kezeljük. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel. A reakciót általában 9 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk normál, de megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. (26 29 892. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). b) eljárás A brómozási reakciót ismert módon a szokásos brómozószerekkel, így N-bróm-szukcinimiddel vagy brómmal, előnyösen brómmal folytatjuk le. Bázisként a szokásos bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifémek, így a nátrium vagy a kálium, az alkálifém-hidridek, így a nátrlum-hidrid és a kálium-hidrid, az alkálifém-amidok, így a nátriumamid és a lítium-diizopropil-amid, vagy a szerves fémvegyületek, így a fenil-lítium, az N-butil-lítium és a terc-butil-lítium, az alkoholátok, így a nátrium-etanolát és a kálium-terc-butilát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
