196803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás abeo-ergolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 803 2 A találmány tárgya eljárás új tctraciklusos intlolszármazékok előállítására. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással (1) általános képletei 5(10— ->9)-abeo-ergolin-származékokat állítunk elő, melyeknek képletében R! hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom, vagy együttesen kémiai kötést alkotnak, R4 hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0 vagy 1. A találmány szerint az (1) általános képletíí 5(10-->9) abeo-ergolin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 5(10-->-9)-abeo-ergolin-származékokat, aliol Rí, R2, R3 és n a fent megadott, (III) általános képletíí vegyülettel kondenzálunk, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben a kapott gyűrűs vegyületet szerves persavval, például pcrbenzoesavval vagy monopcrftálsawal vagy m-klór-perbenzoesavval N-oxidáljuk, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelyben m értéke 1. A kondenzációs-gyűrűzárási reakciót valamely oldószerben, például vízben vagy etanolban végezhetjük valamely sav, például sósav hozzáadásával, 50— 100 °C hőmérsékleten, 2-10 órán keresztül. Az adott esetben elvégzendő N-oxidációs eljárást oldószerben, például kloroformban, tetrahidro-furánban vagy dimetil-formamidban végezhetjük, 0-25 °C hőmérsékleten, 2 órán át. A (II) általános képletű 5(10—-+9)abeo-ergolinokat önmagában ismert módszerekkel, ismert vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. Egy előnyö* módszer szerint a (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, ügy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 5(10-->9)abeo-ergolin-metán-amint etil-akriláttal reagáltatunk. Egy másik lehetséges eljárás szerint egy Br(CH2 )n COOC2H5 általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fentiekben megadott, reagáitathatunk egy megfelelő5(10— ->-9)-abeo-ergolinmetán-aminnal, savmegkötőszer, például kálium-karbonát jelenlétében, és így (II) általános képletű vegyületet kapunk. A (III) általános képletű vegyületek ismertek, és amennyiben R4 jelentése hidrogénatom, in situ áHíthatók elő a megfelelő sójukból valamely savval, például sósavval történő reakcióval. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek antihipertenzív szerekként alkalmazhatók, mivel lassú felfutási szakasz után hosszantartó hatással rendelkeznek. A hiperteiiziv hatás mérése Az artériás vérnyomást belsőleg, patkányok jobb nyaki verőerébe ültetett katéteren (PE 50, Clay Adams) keresztül mértük, alothanéval történt érzéstelenítés után. A beültetést követő 4. órában az állatokat Ballman-ketrecekbe helyeztük, és az artériás kanüiöket nyomócsövön keresztül összekötöttük egy Beckman vérnyomásmérő műszerrel, mellyel a vérnyomást folyamatosan követtük. A vérnyomást mértük az orális adagolás előtt (alapérték), valamint a 15., 30., 60., 120., 240. percben és 24 óra múlva, a kezelést követően. A 7— 8 patkányból álló csoportokat orálisan a vizsgálati vegyület vagy a hordozóanyag, methocel0,5 t/tf %-os egyszeri dózisával (0,2 ml/100 g testsúly) kezeltük. Az ED25-értéket valamennyi vegyület esetén a dózisvérnyomás görbéből számoltuk. Referencia-vegyületként kaptoprilt használtunk. A találmány szerinti vegyületek ED25-értékét, azaz azt a dózist, amely a vérnyomást 25 Hgmm-rel csökkenti, az I. táblázatban szemléltetjük. Toxicitás vizsgálata Csoportonként 3-3 egeret különböző dózisban kezeltünk a találmány szerinti vegyületekkel, a toxicitás megállapítására. Az egereket az adagolást követően 7 napon át figyeltük meg. Az LD50-értékeket az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Vegyület LDS0 mg|kg p.o. ED,, és határok mg/kg p.o. P - 0,05 FCE 24379 l.b. példa >800 1,229 (0,661-1,845) FCE 24778 1 .c. példa >800 0,402 (0/297-0,511) FCE 24378 2.a. példa >800 2,051 (1,180-2,971) FCE 25068 2.b. példa >800 4,272 (3,256-5,514) Captopril (kereskedelmi forgalomban levő termék) >800 13,73 (7,86-23,04) Ugyancsak a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
