196803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás abeo-ergolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 80; 4 Az (I) általános kcpletű vegyületeket vagy azok elegyét parenterálisan vagy orálisan, előnyösen azonban orálisan adagolhatjuk. A fentiekben alkalmazott „hatékony mennyiség” kifejezés olyan hatóanyag-mennyiségeket jelöl, melyek a kívánt hatást előidézik, anélkül, hogy mellékhatást okoznának. Általában azonban a találmány szerinti vegyületek hatékony dózisa 0,001 és 0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,01 és 0,25 mg/kg/nap között van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati készítménnyé történő formálásához alkalmazható hordozóanyágok szilárdak vagy folyékonyak egyaránt lehetnek, és általában az adagolás módjától függően választjuk meg azokat. Így például alkalmazhatók szilárd hordozóanyagok, például laktóz, szacharóz, zselatin és agar vagy hasonlók, vagy folyékony hordozóanyagok, például víz, szirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüld és a hordozóanyag kombinálásával számos különböző dózisformát állíthatunk elő. Ilyen dózisformák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, porok és szirupok. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is ismertetjük. 1. példa 1-([5-(10- -*9)-abeo-9.10-Didehidro-6-metil-ergoHn-8ß4l]-metil)2,4-( 1H,3Hj-pirimidin-dion-Nb -oxid ' a) 5-( 10- -+9)-abeo-9,10-Didehidro-6-mcti!-ergolin- 8ß-metdn-amin 5 g 5(10- ->9)-abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-80-metanol 100 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, 25 °C-on 10,3 g trifenil-foszfint, 5,4 g ftálimidet és 6,9 g etil-azo-dikarboxilátot adunk. Egy óra múlva az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 %-os borostyánkősav oldathoz adjuk. Az oldatot többször extraháljuk etil-acetáttal, majd a pH-t ammóniumhidroxid hozzáadásával bázikusra állítjuk, és végül diklór-metánnal extrahálunk. A diklór-metán lepárlása után nyerstermékként 6,3 g 2-<[5-(10- -*9)-abeo-9,- 10-didehidro-6-metil-ergolin-8ß-il]-metil>-lH-izoindoll,3(2H)-diont nyerünk, mely 174-176 °C-on olvad. Ezt 80 ml etanol és 80 ml tetrahidro-furán elegyében oldjuk, 3,15 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az oldatot 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben Az oldószer lepárlása után a maradékot víz és diklór-metán elegyéhez adjuk. A szerves fázis bepárlása után a cím szerinti termék 4 g-ját kapjuk, amorf anyag alakjában. I>) 0-->9)-abeo-9,10-Didehidro-6-metil-crgolin-8ß-il\mctil)-2,4-( 111,311 j-piriimdin-dton 3,25 g 5-(10— ->9)-abeo-9,10-didehidro-6-metilergolin-8/3-metán-amin és 1,45 ml etil-akrilát 50 ml etanollal készített keverékét 6 órán át forraljuk visszaír lyatás közben. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0-10 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva. l^y 3,3 g N-([5-(10-->9)-abeo-9,10-didehidro-6-metilej golin-8/9-il ]-metil>-/3-alanin-etil-észtert nyerünk, mely 128—130 °C-on olvad. 1,53 g kálium-danát 15 ml vízzel készített oldatához 3,3 g N-<[5-(10-->-9)-abco-9,10-didehidro-6-metlle!golin-8/3-il]-metil)-alanin-etil-észter, 60 ml víz és 13,6 ml 1 n sósav elegy ével készített oldatát adjuk. A keveréket 9 órán át melegítjük 90 °C-on. A szilárd a ryagot szűrjük, és szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0—8 % metan olt tartalmazó diklór-metánt használunk. Így 2,1 g c'm szerinti vegyületet kapunk, mely 234—236 °C- o i olvad. c) ]-{\5-(10--+9)-aheo-9,10-DideIiidro-6-metilergolin-8ß-il\-nietiI)-2,4-( 111,311 )-pinmidindioti-N6-oxid 1>37 g l-<[5-(10-->-9)-abeo-9,10-didehidro-6-metilcrgolin-8(3-il]-metil)-2,4-(lH,3H)-pirimidin-dion 80 ml tetrahidro-furán és 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát .0,84 g m-klór-perbenzoesav. 10 ml tetrahidro-furánnal készített oldatával kezeljük. Az oldatot 1 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk. 6 ml, 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó víz hozzáadása i tán a cím szerinti vegyületet szűréssel választjuk el. így 1,1 g terméket nyerünk, mely 198-200 ôC-on elvad. 2. példa l-([5-{ 10--+9)-abeo-9,l O-Didebidro-6-meül-ergolin- 8ß-il)-metiI)-2,4-imidazolidinon-N 6-oxid a) l-([5-( 10-^-9)-abeo-9,10-Didehidro-6-metilergolin-8ß-il]-metiD-2,4-imidazolidin-dion 4,3 g 5-(10-->9)-abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergo)in-8j3-metil-amin és 2,4 g kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készített, hűtött oldatához 1,93 ml etil-bróm-acetát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, jeges vízre öntjük és díklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis maradékát szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0-10% etanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. így 3,5 g N-([5-(10--^9)-abeo-9,10-didehidro- 6■metil-ergoIin-8(3-il]-metil>-glicin-etil-észtert nyerünk, mely 141-142 °C-on olvad. 3,5 g N-<[5-(10--+9)-abeo-9,10-didehidro-6-metilergolin-8(3-il]-metil)-glicin-etil-észtert 1,67 g káliumuanátlal kezelünk az lb) példában leirt módszer s 'érint. így a cím szerinti vegyületet 75 %-os kitermeléssel nyerjük. Olvadáspont: 170—172 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
