196802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-(8-metil-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-piridazin-6-il)-4(1H) piridinon előállítására
5 196 802 6 vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk; így barna olaj marad vissza. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk (Water’s Associates Prep. 500 folyadék-kromatográf); eluálószerként 95 % diklór-metán: 5 % etanol összetételű elegyet alkalmazunk, amelyben az etanol 10 % mennyiségben tömény ammóniumhidroxidot tartalmaz. Ez a művelet tiszta terméket eredményez, cserszínű szilárd anyag alakjában, amely a6-(4-acetoxi - 1,2,3,6 - tetrahidro - 1 • piridinil) - 8 - metil -1 ,- 2,4,-triazolo[r,e,-b]-piridazinnal azonos. 4. példa 18,8 g ezüst-trifluoracctátot 200 ml dikiórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt kevertetjük, majd rövid időn át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maximális lehetséges mennyiségű szilárd anyag feloldására. A szilárd anyag főtömege azonban nem oldódik. A kapott szuszpenziót lehűtjük és ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 14,9 g fenilszelenil-klorid 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten erőteljesen kevertetjük és a kapott keverékhez egyszerre hozzáadjuk 16,4 g 6-(4-acetoxi-1,2,3,6-tetrahidro - 1 - piridinil) - 8 - metil - 1,2,4 - triazolo[4,3-b]piridazin 100 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük; a szín csakhamar elhalványul és világossárga szuszpenzió keletkezik. A keveréket először durva szűrőpapíron, majd szilikagél-betéten szűrjük át, mielőtt szilikagélen végzett kromatografálásnak vetnénk alá a Water’s Prep. 500 készülékben. Eluálószerként 97,5 % diklórmetán: 2,5% etanol elegyét alkalmazzuk, mimellett az etanol 10% mennyiségben tömény ammóniumhidroxidot tartalmaz. így l-(8-metil-l,2,4-triazolol4,3- b ] piridazin-6-il)-3 -(fenil-szelenil)-4-piperidinon t kapunk. 5 5. példa Az előző példa szerint előállított piperidinonból 8,8 g-t 400 ml diklórmetánban feloldunk és az oldathoz 9,4 g porított vízmentes káliumkarbonátot adagolunk, szuszpenzió képződése közben. Ezt szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csepegtetve, 2,5 óra alatt hozzáadjuk 5,9 g 3-klór-peroxi-benzoesav 200 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az adagolás befejezésekor végzett vékonyrétegkromatografálás arra mutat, hogy a reakció befejeződött. Celite-n való szűrés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Ennek hatására a szelenilmelléktermékek oldatba mennek és szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk; így kb. 268-270 °C olvadáspontú sárga tűk alakjában 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,-3-b]-piridazin-6-il)-4(lH)-piridinont kapunk. Ez a vegyület az (1) szerkezeti képlettel írható le. 6. példa 84,3 g 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 62,4 g 1,2,5,6-tetrahidro-piridint és 101 g trietilamint 1 liter etanolbnn feloldunk és az oldatot 71 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer főtömegét forgó lepárlóban távolítjuk el. A maradék, félig szilárd anyagot 1000 ml diklórmetánban oldjuk és 500 ml 1 elített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget friss diklórmetánnal (2X200 ml) mossuk és az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásával világosbarna olajat kapunk, amely lassan megszilárdul. Ezt az anyagot 230 ml forró etilacetátban felvesszük és az oldatot lehűtjük: lassan — szobahőmérsékletre, majd 5 °C-ra. A képződött krémszínű ífíkristáiyokfit összegyűjtjük; 2:1 etiléter:etilacetátcleggyel, majd etiléterrel mossuk és szárítjuk. így 8- metil - 6 - (1,2,5,6 - tetrahidropiridin - 1 - il) - 1,2,4- ~riazolo(4,3-b]piridazint kapunk, amelynek o.p.-ja kb. 103-106 °C. 7. példa 3,7 g vízmentes káliumacetát és 3,0 g difenil-di■zelenid 25 ml jégecettel elkészített szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük és gyorsan hozzáadjuk 1,5 g bróm 5 ml jégecettel elkészített oldatát. \ reakcióelegy kismérvű felmelegedése figyelhető neg. A sötét vöröses-barna elegyet 10 percen át kevertetjük, majd 4,0 g 8-metil-6-(l,2,5,6-tetrahidropiridin-l-il)-l ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint adagolunk is a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk. 10 perc elteltével a keverék színe jelentősen halványul és vékony rétegkromatografáiással [szilikagél; elució 95 % diklónnctán: 5 % etanol (10% tömény ammóúumhidroxid)] kimutatható, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet azonos térfogatú diklórnetánnal hígítjuk és a szervetlen sókat kiszűrjük. \ szűrletet betöményítjük; így viszkózus olajat kapunk, amelyet kromatográfiás tisztításnak vetünk alá Waters Prep. 500 rendszer, szilikagél patrinlkkal; elució ugyanazzal az oldószer-rendszerrel, amelyet íz előbbiekben a vékonyrétegkromatográfiával kapcsolatban említettünk). A tiszta frakciókból viszkózus olaj alakjában 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo-4,3-b]piridazin-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidint kapunk. 8. példa 3,6 g 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piriiazin-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidint 25 ml etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben 10 ml IN nátriumhidroxidot adunk hozzá. További 30 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet víz és diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist friss diklórmetánnal mossuk és az egyesített ;zerves rétegeket vízmentes nátriumszulfát fölött 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
