196802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-(8-metil-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-piridazin-6-il)-4(1H) piridinon előállítására
7 196 802 8 szárítjuk, majd bepároljuk; így színtelen, üvegszerű anyagot kapunk. Ezt 50 ml etilacetáttal forraljuk; ekkor kristályos anyag keletkezik. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a terméket összegyűjtjük és szárítjuk. l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)-3-(fenil-szelenil)-4-piperidinolt kapunk, amely kb. 157-160 °C-on olvad. 9. példa 387 mg l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)-3-(fenil-szelenil)-4-piperldinolt diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 3 ml diklórmetánban oldva, 147 mg N-klór-szukcinimidet, majd szobahőmérsékleten ke verte tjük. Fehér csapadék keletkezik. 15 perc múlva 305 mg 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént adagolunk és a kevertetést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Ennek eredményeként nagyon sötét színű oldat keletkezik. A reakcióelcgy térfogatát forgó (lepárlóban csökkentjük és az oldatot közvetlenül felvisszük egy szilikagél pillanatkromatográfiás oszlopra (20 g). Az oszlopon levő anyagot diklórmetánnal öblítjük át, majd 95 % diklórmetán: 5 % etanol (10 % tömény ammóniumhidroxid) eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük. Az oldószer ledesztillálásával cserszínű desztillálásával cserszínű viszkózus olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-l ,4,5,6-tetrahidro-4-piridinolt kapunk, amely kb. 171—173 °C-on olvad. 10. példa 116 mg l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)-l,4,5,6-tetrahidro-4-piridinoit 15 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 500 ml mangándioxidot, majd visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük fel. Az elegyet 64 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a szilárd anyagot Celite-n szűrjük át és alaposan mossuk friss forró diklórmetánnal. A szűrletből ledesztilláljuk az oldószert; így 2,3-dihidro-l(8 - metil - 1,2,4 - triazolo - [4,3 - bjpiridazin - 6 - il)-4(111) piridinont kapunk, amely kb, 264—266 °C-on olvad, bomlás közben. Ennek az anyagnak egy részét metanolból kristályosítjuk; Így tisztított terméket kapunk, halványsárga tűk alakjában, amelyek kb. 5 270,5 -271,5 °C-on olvadnak, bomlás közben. Ez az anyag azonos az 5. példa szerint előállított termékkel. Szabadalmi igénypontok 10 1. Eljárás 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-piridinon előállítására azzal jellemez <e, hogy 15 a) a 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazjnt 4,4-et léndioxi-piperidinnel reagáltatjuk 6-(4,4-etiléndioxi-1 -piperidinil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin előállítására, az etiléndioxi-védőcsoportot 10 %-os ecetsavval eltávolítjuk a megfelelő keton keletkezése 20 mellett, a ketont ecetsavanhidrid és 4-toluol-szulfonsav alkalmazásával átalakítjuk a megfelelő enol-acetátlá, az cnol-ész.tcrt (fenil-szclenil)-triíluoracetát alkalmazásával átalakítjuk a megfelelő alfa-(fenil-szelenil)-ke ionná és a fenil-szelenil-vegyületet 3-klór-per- 25 benzoesavval reagáltatjuk, majd bázissal kezeljük a keresett termék előállítására, vagy b) a 8-metil-6-(l,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-il)-l,2,-4-triazolo[4,3-b]piridazint fenil-szelenil-acetáttal reagáltatok 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazi:i-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidin előállítására, az acetoxi-észtercsoportot egy bázissal hidrolizáljuk a megfelelő 4-piperidinol keletkezése mellett, a piperidinolt először N-klór-szukcinimiddel, majd 1,8 diazabiciklo[5,4,0]undec-7-énnel reagáltatjuk a megfelelő l,4,5,6-tetrahidro-4-piridinol keletkezése közben és a tetiahidro-piridinolt mangándioxiddal oxidáljuk a kerese tt termék előállítására. 2. Eljárás a hörgő görcsös állapotainak kezelésére 4Q alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)-4( H)-piridinont egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerbe készítménnyé alakítjuk. 2 db rajz 5
