196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 801 8 pároljuk. Ily módon 1 g, 213 °C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt a terméket egyesítjük az előzőekben kapott 1,8 g, és egy másik műveletből származó 1,2 g termékkel. A három részt 200 m! forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet 2 óra alatt körülbelül 4 °C-on hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 ml össztérfogatú 1-butanollal kétszer, 50 ml össztérfogatú etanollal kétszer, és 75 ml össztérfogatú díetíl-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 1,2 g 5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonamidot kapunk 236 °C olvadáspontú, narancssárga kristályok formájában. A 20:80 arányú 6-ciano- és 7-ciano-5-(5-tiazolil)lil,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol keveréket az alábbiak szerint állítjuk elő: 13,1 g tiazolidin-4-karbonsav és 9,8 g trietilamin 360 ml kloroformmal készített oldatához 15 perc alatt 23—36 °C-on 14,1 g 5-klórformil-tiazol 120 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 64 °C-ra melegítjük és ezen az értéken tartjuk 2 óra 15 percen keresztül. Ezután a reakcióelegyet 16 órán keresztül, körülbelül 20 °C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on lepároljuk, és a bepárlási maradékot 350 ml acetonban felveszszük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott 26,4 g terméket 77 ml 2-klór-akrilnitril és 96 ml ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk. A kapott oldatot körülbelül 90 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 2 óra 45 percen át tartjuk, majd körülbelül 20 °C-on 16 órán át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 150 ml össztérfogatú ecetsav-anhidriddel kétszer, és 225 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 7,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 150 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldalhoz adjuk. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A fentiek szerint eljárva 4,6 g 6-ciano- és 7-ciano-5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk 155 °C olvadáspontú, gesztenyebarna színű kristályok formájában. A magmágneses rezonancia-spektrum alapján az arány 20:80. 4. példa 5,5 g 7-metil-6-(3-piridil)-l,2-dihidro-4H-pirolo[l,2-c]-l,3-tiazin-8-karbonitril 70 ml, 12 n vizes sósavval készített oldatát 1 óra 30 percen keresztül 80—86 °C-on keverjük, majd 7 óra 30 percen át körülbelül 96 °C-on tartjuk. A kapott oldatot körülbelül 20 °C-on, 16 órán keresztül keverjük, majd az oldathoz 20 ml 12 n vizes sósavat adunk, és az oldatot 6 óra 30 percen keresztül 98 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldathoz 100 ml desztillált vizet adunk és a pll-értéket kálium-karbonát adagolásával körülbelül 9-re állítjuk. A kapott szuszpenziót 450 ml össztérfogatú metilén-klorid és metanol (9:1 térfogatarány) eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adagolunk, szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on bepároljuk. Ily módon 0,8 g nyersterméket kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű 480 g, 0,04-0,063 cm átmérőjű szilíciumdioxidon kromatografálunk. Az eluciót csökkentett nyomáson (51 kPa) etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú clegyévcl végezzük és a 200 ml térfogatú frakciókat összegyűjtjük. Az első 9 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 1,8 g terméket kapunk, melyet egy előző műveletben kapott 0,3 g termékkel egyesítünk, nrajd ezeket 60 ml térfogatú forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-on tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 4 ml össztérfogatú, körülbelül 4 °C-on etanollal kétszer, 12 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 1,3 g 7-metil-6-(3-piridil)-l,2- dihidro - 4H - pirrolo[l,2 - c] - 1,3 - tiazin - 8 - karboxamidot kapunk 220 °C olvadáspontű, fehér kristályok formájában. A 7-metil 6-(3-piridil)-l ,2-dihidro-4H-pirrolo-[ 1,2-c]-l,3-tiazin 8-karbonitrilt az alábbiak szerint állítjuk elő: 9 g N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4- karbonsav 100 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatához körülbelül 80 °C-on 8 perc alatt 36 g 2-klórkrotonnitrilt adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül 85-90 °C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 80 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Az olajos bepárlási maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk, és a kapott oldat pH-ját szilárd kálium-karbonát hozzáadásával, majd 10 ml vizes 4n nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10-re állítjuk. A bázisos oldatot 500 ml össztérfogatú etilacetáttal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 400 ml össztérfogatú desztillált vízzel ötször mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 0,5 g aktív szénnel derítjük, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott 6,9 g, 130 °C olvadáspontú nyersterméket egy előző műveletben kapott 4,3 g termékkel egyesítjük, és 60 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán kersztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 15 ml, körülbelül 4 °C-on desztillált vízzel háromszor, és 30 ml össztérfogatú Izopropiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
