196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 801 10 son (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. A fentiek szerint eljárva 4,8 g 7-metil-6-(3-piridil)-l ,2-dihidro-4H-pirrolo[l,2-c]-l,3-tiazin-8-karbonitrilt kapunk, 166 °C olvadáspontú, okkersárga kristályok formájában. Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4- karbonsavat az 0 118 321 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő. A 2:klór-krotonnitrilt az Angew. Chem. Int. Ed. 20, 585 (1981) közleményben leírtak szerint állítjuk elő. 5. példa 4,7 g 2-hidroxi-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsavnitril 110 ml 12n vizes sósavval készített oldatát 2 órán keresztül körülbelül 80 °C-on tartjuk, majd körülbelül 60 °C-on csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Ily módon 8 g terméket kapunk, amelyet 20 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldat pH-értékét l,19n nátriumhidrogén-karbonát telített vizes oldatával 8-ra állítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 500 ml metilén klorid és metanol (80:20 térfogatarány) elegyében felvesszük. Ily módon egy oldatot és oldhatatlan részt kapunk. Az oldatot óvatosan dekantáljuk és 13 cm átmérőjű, 400 g, 0,063-0,2 mm átmérőjű szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopba vezetjük. Az oldhatatlan részt 500 ml metilénklorid és metanol 80:20 térfogatarány elegyében felvesszük, és az előzőek szerint kezeljük. Ezt a műveletet 9-szer elvégezzük. Az oszlop alján összegyűlt szerves oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 4,7 g terméket kapunk, amelyet egy másik művelet során azonos eljárással előállított 0,5 g termékkel egyesítünk, és ezt 140 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú etanollal kétszer, és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °Oon kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon eljárva 3,3 g 2-hidroxi-5-(3- piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karboxanidot kapunk, 206 °C olvadáspontú, krémszínű kristályok formájában. A 2-hidroxi-5-(3-píridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsavnitrilt az alábbiak szerint eljárva állítjuk elő: 34 g N-nikotinoil-4-hidroxi-prolin 113 ml 2-klórakrilnitril és 150 ml ecetsav-anhidrid elegyével készített szuszpenzióját körülbelül 90 °C-on tartjuk 3 óra 40 percen keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 500 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót 1250 ml össztérfogatú etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 1000 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, szűrg jtik és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 13 g nyersterméket kapunk, melyet 130 int forró izopropanolban oldunk. A kapott oldatot forrón szűrjük és a szűrletet két órán keresztül körülbelül 20 °C-on tart- 10 juk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú izopropanollal kétszer és 150 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C- on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 15 Fentiek szerint eljárva 5,6 g 2-hidroxi-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsavnitrilt kapunk, 19 °C olvadáspontú, világosdrapp kristályok formájában. Az N-nikotinoil-4-hidroxi-rolint az alábbiak szerint 20 állítjuk elő: 212,8 g bisz(0,N-nikotinoil)-4-hidroxi-prolin-etilészter 2130 ml etanollal készített szuszpenziójához 25 perc alatt, 14 °C és 26 °C hőmérsékleten, 346 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott 25 oldatot körülbelül 20 °C-on, 16 órán keresztül keverjük és a pll-értékct 160 ml I2n vizes sósav hozzáadásával körülbelül 3-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 1250 ml forró etanolban szuszpendáljuk. Körülbelül 20 °C-ra történő hűtés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 gg kPa) körülbelül 50 °C-on felére pároljuk. A kapott oldatot 4 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú etanollal háromszor és 450 ml össztérfogatú dietil- 40 éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 112,6 g N-nikotinoil-4-hidroxi-prolint kapunk, 172 °C olvadáspontú, rózsaszín kristályok formájában. 45 A bisz(0,N-nikotinoil)-4-hidroxi-prolint az alábbiak szerint állítjuk elő: 209,6 g 4-hidroxi-prolin-etilészter 2800 ml metilén kloriddal készített szuszpenziójához 10 perc alatt körülbelül 24 °C-on 655 g trietil-amint adunk. 50 Ez alatt az időtartam alatt, 5 perc elteltével tiszta homogén fázissá történő átalakulást figyelünk meg, melyet azonnal kiválás követ. A kapott szuszpenzióhoz 13 perc alatt 23 °C—43 °C-on 480,6 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpen- 55 ziót 3 órán keresztül, körülbelül 43 °C-on tartjuk, majd 16 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A szuszpenzióhoz 100 ml metilén-kloridot és 200 ml vizet adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 3000 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor 50 mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adunk hozzá, a szuszpenziót szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 458,7 g, 65 80 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk. A kapott 6
