196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 801 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletül új, orto-kondenzált pirrol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletben (A) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirro!o[l,2-c]tiazol- vagy 1,2-dihidro-4H-pirrolo[l,2-cj-l,3-tiazin-gyűrűt alkot, n értéke 0, Hét 3-piridilcsoport és R jelentése halogénatom vagy emtilcsoport, vagy (B) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, hidroxilcsoporttal szubsztituált 2,3-dihidro-lH-pirrolizin- vagy 2,3-dihidro-pirrolo[2,l-b]tiazolgyűrűt alkot, R jelentése hidrogénatom, n értéke 0. és Hét 3-piridilcsoport, (C) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazolgyűrűt alkot, R hidrogénatom és Hét 5-tiazolilcsoport és n értéke 0, vagy hét 3-piridilcsoport és n értéke 1. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű nitrilt — a jelképek a fent meghatározottak — hidrolizálunk. A hidrolízist minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely a szakember számára ismert egy nitrilnek amiddá való átalakítására, a molekula többi részének érintése nélkül, nevezetesen lúgos közegben szerves oldószerben, például terc-butanolban 30 és 85 °C között való melegítéssel, vagy tömény savas közegben 20 és 100 °C között. Azokat a (II) általános képletű nítrileket, amelyek képletében n értéke 0, és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk egy (Ili) általános képletű nitrilnek — X halogénatom, például klór- vagy brómatom és R a fent meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyülettel — a jelképek az előzőkben meghatározottak — való reagáltatásával. A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben SOHO °C-on való melegítéssel valósíthatjuk meg. A (111) általános képletű vegyületek előálíthatók a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: L. Leclercq és A. Bruylants, Bull. Soc. chinr. beiges, 58, 5 (1949) vagy J. C. Pommelet és munkatársai, Angew. Chem., 93, 594 (1981), vagy R. Carrie és munkatársai, Bull. Soc. chim. France, 1963 (1976) vagy H. Brintzinger és munkatársai, Angew. Chem. 60, 312 (1948). A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (V) általános képletű vegyületnek — X2 halogénatom, vagy a gyökkel, amelyhez kapcsolódik, vegyes anhidridet alkot — egy (VI) általános képletű vegyülettel — A a fenti jelentésű és R0 hidrogénatom vagy alkilcsoport — kondenzálásával, majd hidrolízissel, ha R0 alkilcsoportot jelent és/vagy a (IV) általános képletben A hidroxilcsoporttal szubsztituált plrrolidincsoportot jelenthet. Az (V) általános képletű vegyületnek a (VI) általános képletű vegyülettel való kondenzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében 0 és 65 °C között valósítjuk meg. 11« R0 jelentése alkilcsoport és/vagy A jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált pirrolidincsoport, a hidrolízist a szakember számára minden olyan ismert módszerrel valósíthatjuk meg, amely alkalmas észternek savvá és/vagy alkohollá való átalakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos vizes közegben, vagy vizes alkoholos oldószerben, például vizes etanolban 20 és 80 °C között való melegítéssel. A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: J. C. Wriston és C. G. McKenzie, J. Bioi. Chem., 225, 607 (1957) vagy S. Wolff, G. Militello és munkatársai, Tét. Letters, 3913 (1979) vagy R. L. Johnson, E. E. Smissman és N. P. Píotnikoff, J. Med. Chem., 21, 165 (1978). A (II) általános képletű nitrileket, amelyek képletében n értéke 1 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk egy (VII) képletű tizolmetíi-izocianidnak egy (Vili) áltaános képletű karbonil-szártnazékkal - a jelképek az előzőkben megadottak - való kondenzálásával. A kondenzálást rendszerint két egymást követő lépésben végezzük: a) oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, vagy hexametil-foszforamidban bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében — 60 °C és 0 °C között reagáltatunk, majd b) a reakciót 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk, miután alkoholt például metanolt adtunk hozzá. A (Vili) általános képletű karbonil-cszármazékokat előállíthatjuk egy (IX) általános képletű vegyületnek - R a fent meghatározott és X3 halogénatom, például klór- vagy' brómatom — egy (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával. Rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130 °C között reagáltatunk. A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatók a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: H. Schulz és H. Wagner, Angew. Chem. 62, 105 (1950) vagy H. Hibbert, E. O. Houghton és K. A . Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 51., 611 (1929). A (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A az előzőkben meghatározott, előállíthatók egy (X) általános képletű vegyület - A, R és Hét az előzőkben megadott — formilezésével. A formilezést a szakember számára ismert, minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas pirrolgyűrű formilezésére a molekula többi részének átalakulása nélkül, elsősorban foszforil-klorid és dimetil-formnmid clcgyévcl 0 és 20 °C között. A (X) általános képletű vegyületek előállithatók egy (XI) általános képletű sav — A, Hét és R az előzőkben meghatározott — ismert módon való de-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
