196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 801 4 karboxilezésével, például rézpor jelenlétében való melegítéssel. A (XI) általános képlett! savak előállíthatok olyan (11) általános képletű nitrilek hidrolízisével, amelyek képletében n értéke 0 és a többi jel az előzőkben meghatározott. A (II) általános képletű nitrilek hidrolízisét megvalósíthatjuk a szakember számára ismert olyan módszerekkel, amely alkalmas nitrilnek savvá való átalakítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontú alkoholban, például káliummal etilén-glikolban 100 °C és a reakcióelegy forráspontja között hidrolizálni. Ha az előzőkben ismertetett eljárások különböző szakaszaiban bizonyos reakciók a molekulában jelenlévő csoportokkal nem összeférhetők, természetesen ezeket a csoportokat előzőleg védeni kell. A védést és a védőcsoportok eltávolítását bármely ismert módszerrel megvalósíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyiiletcket a szokásos ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálássaí, vagy savas vagy bázikus közeggel végzett fokozatos extrahálással tisztíthatjuk. I. A. Benages és S. M. Albonico közleményéből [J. Org. Chem. 43, 4273 (1978)] ismertek pirrolo[l,2-c]tiazolok, de az ismert vegyületek pirrolgyűrűjén sem amidcsoport, sem heterociklusos csoport nincsen. Az ismert vegyületek farmakológiai tulajdonságai sem ismeretesek. Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és trombózisos állapotok megelőzésére és gyógyítására használhatók. A vegyületek egereknél 100 mg/kg-ná! kisebb perorális adagban hatásosnak bizonyultak sorozatos tromboxán A2 képződési vizsgálatban [R. J. Flower és munkatársai módszere szerint Brit. J. Pharmacol. 74 (4) 791 P (1981)]. Az (I) általános képletű vegyületeknek kis toxieitásuk van. LDS0 értékük általában 300—900 mg/kg egereken perorálisan beadva. Az (I) általános képletű új vegyületeket mint ilyeneket, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, azaz az alkalmazott adagban nem toxikus sóik alakjában használhatjuk fel gyógyászati célokra. A gyógyászatilag elfogadható sókra példaként megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, például hidrokloridot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy szerves savakkal alkotott addíciós sókat, például acetátot, propionátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izetionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenolftalinátot, metilén-bisz-béta-oxinaftoátot vagy ezeknek szubsztituált származékait. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (A) A a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol- vagy 1,2-dihidro-4H-pírrolol 1,2-c]-l ,3-tiuzingyűrüt alkot, n értéke 0, Hét 3-piridilcsoport és R 'halogénatom vagy metilcsoport vagy (B) A a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 2,3-dihidro-pirrolo[2,l-b]tiazolgyűrűt alkot, R hidrogénatom, n értéke 0, és Hét 3-piridilcsoport. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását anélkül azonban, hogy az oltalmi kört korlátoznák. 1. példa 3,6 g porított kálium-karbonát és 2,6 g 6-metil-5- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitril 75 ml trc-butanollal készült szuszpenzióját 10 óra hoszszat kb. 81 °C-on melegítjük. Ezután a szuszpenziót 500 ml desztillált vízre öntjük és a kapott oldatot 3 óra hosszat kb. 4 °C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5-ször összesen 125 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,3 g terméket kapunk, amely 212 °C-on olvad. Ezt a terméket 150 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat kb. 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, összesen 50 ml etanollal kétszer és összesen 75 ml dietiléterrel háromszor mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,6 g 6-metil-5-(3- piridil)-1H ,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-7 -karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 222 °C. A 6-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 19 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavnak és 58,4 g 2-bróm-2-butén-nitrilnek 120 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenzióját 1 óra hosszat kb. 100 °C-on melegítjük. A kapott oldatot 2,7 kPa nyomáson és kb. 80 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 150 ml 1 On vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 30 percig kb. 20 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 300 ml metilénkloridot, a szerves fázist dckunlálással elkülönítjük és a vizes fázist kétszer összesen 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 °C-on szárazra bepároljuk. 2,6 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 320 g kovasavgélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Etilacetát és ciklohexán 70:30 tf.arányú elegyével 51 kPa nyomáson eluálunk és 50 ml frakciókat gyűjtünk. Az első kilenc frakciót félretesszük, a következő nyolc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 °C-on szárazni be pároljuk. 1,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 4 g termékkel egyesítjük és 75 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot forrón szűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
