196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 fenti. A Cj reakciólépésben egy (Vll) általános képlet vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet a Ca reakciólépésben először vízzel, majd hidrogénnel reagáltatjuk, katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, a reakció termékeként (X) általános képletű vegyületet kapunk. Ha az Ria, RlS vagy R43 szimbólummal jelölt csoportok bármelyikében védőcsoport van, a védőcsoport eltávolítását is ebben a reakciólépésben végezzük. A C3 reakciólépésben egy (X) általános képletű vegyületet egy R3“SH általános képletű merkaptánnal reagáltatva (XI) általános.képletű vegyületet kapunk. A reakció azonos az A2 reakciólépéssel, így azonos reakciókörülmények mellett folytatható le. A kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután a C4 reakciólépésben egy (Xla) általános képletű oxalil-halogenid-származékkal reagáltatjuk, a reakció termékeként (XII) általános képletű vegyületet kapunk. A C5 reakciólépésben a kapott (XII) általános képletű vegyületet egy (Xlla) általános képletű foszforvegyülettel reagáltatjuk. Foszforvegyületként előnyösen trialkil-foszfitokat használhatunk, amelyek közül legelőnyösebbek a trietil-foszfit, tripropil-foszflt és a triizopropil-foszflt. A reakciót előnyösen inert oldószer, például egy alifás vagy aromás szénhidrogén (így hexán, benzol, toluol vagy xilol), halogénezett szénhidrogén (így kloroform, metilén-klorid vagy 1,2- -diklór-etán), észter (így etil-acetát), éter (így tetrahidrofurán vagy dioxán), nitril (így acetonitril) vagy amid (így dimetil-formamid) jelenlétében játszatjuk le. A C5 reakciólépést előnyösen melegítés közben végezzük. például 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reaktánsoktól és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint 1-10 óra elegendő a reakció lejátszódásához. A reakció befejeztével az oldószert és az egyéb anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióhőmérséklettől és reakcióidőtől függően a (Xlll) általános képletű vegyület részben vagy teljes mértékben (IV) általános képletű vegyületté ciklizálódhat. Így ha a C* reakciólépést 80-150 °C-on, 10 óra és 5 nap közötti reakcióidővel hajtjuk végre, a (Xlll) általános képletű vegyület izolálása nélkül, közvetlenül (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Ha a (XIII) általános képletű vegyület nem dÖklizálódott, akkor azt előnyösen melegítéssel, például 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, 10 óra és 5 nap közötti időtartam alatt egy C6 reakciólépésben a kívánt (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A kapott (IV) általános képletű vegyületet az A) eljárás A3 reakciólépésével kapcsolatosan ismertetett bármely reakcióval (I) általános képletű vegyületté, vagy annak sójává vagy észterévé alakíthatjuk. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módon sóvá alakíthatjuk, vagy észterezhetjük, a sókra és észterekre fent ismertettünk példákat. Az (I) általános képletű vegyilletek vagy önmaguk rendelkeznek kiváló baktériumellenes hatással, vagy- noha szintén mutatnak antibakteriális hatást - célszerűen inkább más, jobb antibakteriális hatással rendelkező vegyületek köztitermékeként használhatók. Az antibakteriális hatással rendelkező vegyületek széles spektrumú hatást mutatnak számos patogén mikroorganizmus ellen, mind Gram-pozitív baktériumok — például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis -, mind Gram-negatív baktériumok — például Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia törzsek, például Seiratia marcescens, Enterobacterek, például Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis és Pseudomonas aeruginosa - ellan hatásosak, így bakteriális fertőzések kezelésére használhatók, megfelelő gyógyszerkészítmények formájában. Az (1) általános képletű vegyületek közül néhány vegyületnek megvizsgáltuk különféle mikroorganiz musokkal szembeni aktivitását. A vizsgált vegyületek az alábbiak voltak: A:(5R>6(S)-[l(R>hidroxi-etil]-l(R)-metil-2-[3(S> -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav, B: (5R)-2-[3-(R)-l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-1 (R)-metil -karba pen -2-3 -karbonsav, C: (5R>2-[(3S)-5(S)-karbamoil-pirrolidin-3-íl-tio)-6(S)-[1(R)- hidroxi-etil]- l(R>metil-karbapen-2-em-3- -karbonsav, és D:tienamicin. A fenti vegyületek különféle mikroorganizmusokkal szembeni aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg, minimális inhibitor-koncentrádóban (mikrogramm/ /ml) kifejezve. 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 8
