196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.800 1. táblázat (1) általános képletű vegy iletek antihakteriális hatása Mikroorganizmus Minimális inhibitor-koncentráció Og/ml) A B C D Staphylococcus aureus 209P <0,01 <0,01 < 0,01 <0,01 Staphylococcus aureus 56 <0,01 < 0,02 < 0,01 + 0,01 Escherichia coli N1HJ <0,01 <0,01 <0,01 0,1 Escherichia coli 609 <0,01 <0,01 <0,01 0,1 Shigella flexneri 2a <0,01 0,02 < 0,01 0,1 Pseudimonas aeruginosa 0,8 6,2 0,8 6,2 Klebsiella pneumoniae 806 < 0,01 <0,01 < 0,01 0,1 Klebsiella pneumoniae 846 < 0,01 <0,01 < 0,01 0,1 Proteus vulgaris 0,4 0,2 0,05 3,1 Salmonella enterítidis G. 0,02 <0,01 <0,01 0,2 Serratia marcescens 0,02 0,02 <0,01 Enterobacter cloacae 0,2 0,2 0,1 Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktivitása összemérhető, vagy meghaladja az ismert vegyidet, a tienamicin aktivitását, és általában hatásosabbak, mint a 407.914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek. Ezen túlmenően, mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek stabilitása a szervezetben nagyobb, mint a tienamiciné, és így a fenti vegyületek in vivo vizsgálva sokkal jobb hatást mutatnak, mint a tienamicin. Szakemberek előtt jól ismert tény, hogy az in vitro alacsony minimális inhibitor-koncentrációt mutató vegyületek — amelyek várhatóan értékes kemoterápeutikumok —, néha nem váltják be a hozzájuk fűzött reményeket in vivo alkalmazás esetén, embernek vagy állatoknak adagolva. A fenti jelenségnek számos oka lehet, például a vegyidet kémiai vagy fiziológiás stabilitásának hiánya, vagy a vegyületek szérumkötődése. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetén nem merülnek fel ilyen nehézségek, így várhatóan jelentős in vivo aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind orális, mind parenterális alkalmazás esetén alkalmasak a.humán- vagy állatgyógyászatban a patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből bármely szokásos gyógyszerkészítmény előállítható. Orális alkalmazás céljára például tahlettává, granulává, kapszulává, porrá vagy sziruppá, míg parenterális alkalmazás eseten injekcióoldattá - intramuszkuláris, vagy előnyösebben intravénás injektálásra alkalmas oldattá — formálható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen parenterálisan adagoljuk, különösen intravénás injekció formájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 35 tek dózisa a kezelendő alany korától, testsúlyától, állapotától, valamint a gyógyszer adagolási formájától és az adagolás gyakoriságától függ. Felnőtt ember kezelésére általában naponta 200— 3000 mg hatóanyagot adunk, egyetlen, vagy osztott dózisban. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a kor- 40 látozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa (IS5R,6S)-6-[l (R)-llidroxi-etil]-l-metil-2-[(3R> -14N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidoi^-pirrolidin-3-il-tioj-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 5 ml, 363 mg (1S,5R,6S>6 [1(R>hidroxi-etil]- 50 -l-metil-2-oxo-karbapenem- 3-karbonsav-p-nitro-benzíl-észtert tartalmazó acetonitriles oldathoz nitrogénatmoszférában, jeges hűtés közben 0,174 ml diizopropil-etil-amint és 0,245 ml difenil-foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd újabb 0,2 ml diizopropil-etil-amint 55 és 330 mg 3(R)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetímidoiI]-pirrolidint adunk hozzá, és egy órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott mara- 60 dékot szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatogra-9
