196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ból inert oldószert használhatunk, megfelelnek például az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán. A reak dóhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet közelében van, és a reakcióidő reaktánsoktól és a rcakcióhőmérséklettől függően 10-18 óra lehet. A fenti reakdó befejeztével a kívánt terméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítás, preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával. Ha a fenti módon kapott (1) vagy (IV) általános képletű vegyület olyan heteroriklusos csoportot tartalmaz, amelyben a gyűrű-nitrogénhez hidrogénatom kapcsolódik, a fenti hidrogénatomot (a) általános képletű csoporttal helyettesíthetjük oly módon, hogy a (IV) vagy (1) általános képletű vegyületet a kívánt csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) vagy (1) általános képletű vegyületek és a fent említett vegyületek közötti reakciót előnyösen vagy megfelelő pufferoldatban — például egy olyan összetételű foszfát-pufferoldatban, amellyel pH 8,0— —8,5 érték biztosítható —, vagy egy inert szerves oldószer és egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Ha szerves oldószert alkalmazunk, annak természete nem kritikus, amennyiben nem zavarja a reakciót. Megfelelő oldószer például egy halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform, egy nitril, így acetonitril, egy éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy idoxán, vagy egy amid, így dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid. A bázis természete sem kritikus, feltéve, hogy a molekula egyéb részeivel, különösen a /3-laktám-gyűrűvel nem lép kölcsönhatásba, előnyösek a szerves bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin vagy 2,6-lutidin. A reakció tág hőmérséklethatárok között végbemehet, így a reakcióhőmérséklet nem kritikus. A mellékreakciók visszaszorítása érdekében azonban előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten — például —20 °C és szobahőmérséklet között — dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsoktól függ, általában a reakció 10 perc és 5 óra közötti időtartam alatt végbemegy. A fenti reakciók befejeztével a kívánt terméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Például ha a reakciót pufferoldatban játszattuk le, a kívánt terméket oszlopkromatográfiásan választhatjuk el, többek között Diaion HP-20AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Limited, Japán) töltetű oszlopon végzett kromatografálással. Ha viszont a reakciót szerves oldószerben játszattuk le, a reakcióelegyet vízzel mossuk (ha szükséges, a terméket előzőleg egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk. A kapott terméket szükséges esetben a szokásosan használt műveletek segítségével — például átkristályosítással, újra kicsapással, vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal, például preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlopkromatográfiásan — tovább tisztíthatjuk. B) eljárás Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 egy adott esetben szubsztituált tetrahidropirimidinilcsoportot jelent - azaz az (la) általános képletű vegyületeket - a 2. reakdóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A 2. reakcióvázlatban feltüntetett képletekben R*, R2, R4, R1 a, R2a, R43 R12, R20, R2 \ R2 2 és R2 ^ jelentése a fenti. Az R22 és R23 szimbólummal jelölt amino-védőcsoportok például aralkil-oxi-karbonil-csoportok (így benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport), benzhidril-oxí-karboxil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoportok, aralkilcsoportok, benzhidrilcsoport és halogén-acetil-csoportok (például trifluor-acetil- vagy triklór-acetil-csoport) lehetnek. Az eljárás kiindulási anyagát, a (111) általános képletű vegyületeket előnyösen az A) eljárás Ai reakciólépése szerint állítjuk elő. A B) eljárás Bj reakciólépésében egy (111) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű merkaptánnal reagáltatunk, a reakciótermékeként (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakció azonos az A) eljárás A2 reakciólépésével, így ugyanazon oldószerek és reakciókörülmények alkalmazhatók a reakció lefolytatására. A Bí leakciólépésben először eltávolítjuk az R22 ésR23 amino-védőcsoportokat, majd a kapott diamino-vegyületet egy imino-éterrel reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. Az amino-védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezhetjük, az alkalmazott eljárás a védőcsoporttól függően változik. Például, ha az amino-védőcsoport egy aralkil-oxi-karbonil-csoport (így benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport), a védó'csoportot katalitikus redukcióval távolíthatjuk el, hidrogént, és katalizátorként szénhordozós platina- vagy palládiumkatalizátort használva, a fenti reakciókörülmények között az R43, R1 , R23 és R20 szimbólummal jelölt csoportokban lévő hidroxil-, és karboxil-védőcsoportokis eltávolíthatók adott esetben. A reakdó termékét ezután előnyösen egy (Via) általános képletű imino-éterrel — a képletben R12 és R24 jelentése a fenti — reagáltatjuk, előnyösen a köztitermék izolálásának elhagyásával. A reakciót előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében — például egy pH 8,0 körüli érték biztosítására alkalmas összetételű foszfát-pufferoldatban — játszatjuk le. A reakdót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten — például 0 °C és szobahőmérséklet között — játszatjuk le, és a reakdóidő rendszerint 10 perc és 2 óra között változhat. A reakdó befejeztével a (XIV) általános képletű reak dóterméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, majd kívánt esetben a szokásos eljárásokkal tovább tisztíthatjuk, például átkristályosít ást, vékonyréteg-kromatográfiát vagy oszlopkromatográfíát alkalmazhatunk. A kívánt esetben végrehajtott B3 reakdólépésben a védőcsoportok eltávolítását vagy egyéb, az A3 lépéssel kapcsolatosan ismertetett reakdókat végezhetünk. C) eljárás Az (1) általános képletű vegyületek nemcsak az AJ és B) eljárással, hanem a 3. reakdóvázlat szerinti C) eljárással is előállíthatok. A 3. reakcióvázlatban szereplő képletekben R1 , R23, R33, R43, R20, R25, R26 és R27 jelentése a 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
