196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 feltéve, hogy nem gátolja a reakció lefolyását. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy ldoroformot, nitrileket, így acetonitrilt, és amidokat, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot használhatunk. A reakdóhőmérséklet tág határok között változtatható, előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk a mellékreakciók visszaszorítása érdekében. Ennek megfelelően előnyösen -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lejátszódásához szükséges idő számos tényezőtől függ, különösen a reakcióhőmérséklet és a reaktánsok milyensége játszik szerepet, azonban rendszerint 10 perc és 5 óra közötti időtartam elegendő a reakdó lefolytatásához. A fenti módon kapott (111) általános képletű vegyületet ezután az A2 lépésben egy (Illa) általános képletű merkaptánnal - a képletben R3a jelentése a fenti - reagáltatjuk, előnyösen a (111) általános, képletű köztitermék izolálása nélkül. A fenti reakciót, az At lépéshez hasonlóan, előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le. Bármely bázis használható a fenti célra, feltéve, hogy az nem zavarja a reakciót, és nem zavaija a reaktánsokat, különösen a 0-laktám-gyűrűt. Bázisként megfelelnek például a szerves aminok, például a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, és a szervetlen bázisok, különösen az alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát. A reakdóhőmérséklet nem kritikus, de a mellékreakdók visszaszorítása érdekében viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk előnyösen. A reakdóhőmérséklet célszerűen —20 °C és szobahőmérséklet között változhat. A reakcióidő számos tényezőtől függ, elsősorban a reakcióhőmérséklet és a reagensek milyensége játszik szerepet. Rendszerint azonban 30 perc és 8 óra közötti időtartam elegendő a reakdó lejátszódásához. A fenti reakciók befejeztével a kapott (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben a szokásos módon nyerhetjük ki a reakdóelegyből. Egyik alkalmas megoldás szerint a reakdóelegyből ledesztilláljuk az oldószert, vízoldhatatlan szerves oldószert adunk a maradékhoz, az elegyet vizzel mossuk, és kívánt esetben szárítjuk, majd az oldószer ledesztillálásával a kívánt terméket kapjuk. A kapott terméket kívánt esetben különféle szokásosan használt eljárásokkal tovább tisztíthatjuk, az alkalmazott eljárás a termék tulajdonságaitól függ. További tisztítási műveletként például átkristályosítást, újrakicsapást és különféle kromatográfiás eljárásokat — például oszlopkromatográfiás vagy preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárást — használhatunk. Az A3 reakdólépés kívánt esetben végrehajtott különféle védőcsoport-eltávolítási reakdókat jelent, amelyek közül tetszőleges sorrendben egyet vagy többet is végrehajthatunk. Például, ha a fenti módon kapott (IV) általános képletű vegyidet karboxil-védőcsoportot tartalmaz - például abban az esetben, ha R30 védett karboxlícsoportot jelent -, a védöcsoportot eltávolíthatjuk, és ily módon szabad karboxilcsoportot kapunk. A fenti lépést szintén a szokásos módon folytathatjuk le, a védőcső port természetétől függően. Ha a védőcsoport redukdóval eltávolítható — például ha az halogén-alkil-, aralkil- vagy benzhidrilcsoport —, a védőcsoport eltávolítását redukálószeres kezeléssel végezhetjük el. Halogén-alkil-csoportok- például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport - esetén redukálószerként előnyösen cinket használunk, ecetsavval kombinálva. Ha a védőcsoport aralkilcsoport - például benzilvagy p-nitro-benzil-csoport -, vagy benzhidrilcsoport, a redukálást előnyösen vagy hidrogénnel, megfelelő katalizátort - például szénhordozós platina- vagy palládiumkatalizátort — alkalmazva, vagy alkálifém-szulfiddal - például nátrium- vagy kálium-szulfiddal- végezzük. A redukálást az alkalmazott eljárástól függetlenül, minden esetben előnyösen oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából ínért oldószer megfelel, így alkoholokat - például metanolt, etanolt -, étereket — például tetrahidrofuránt vagy dioxánt -, zsírsavakat — például ecetsavat —, vagy egy vagy több fenti oldószer vizes elegyét használhatjuk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, célszerűen általában 0 ÖC és szobahőmérséklet között dolgozunk. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól, a redukálószertől, valamint a reakcióhőmérséklettől függően 5 perc és 12 óra között változhat. A fenti reakció befejeztével a szabad karboxil-csoportot tartalmazó kívánt vegyületet a szokásos módon nyerhetjük ki a reakdóelegyből. Eljárhatunk például úgy, hogy az oldhatatlan anyagokat elválasztjuk, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, és amennyiben szükséges, szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk. A terméket kívánt esetben a szokásos műveletekkel tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítást vagy különféle kromatográfiás eljárásokat - így preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárást — alkalmazhatunk. Ha a (IV) általános képletben R4a acil-oxi-csoportot vagy trialkil-szilil-oxi-csoportot tartalmazó csoportot jelent, a védőcsoportokat kívánt esetben a szokásos módon eltávolítva szabad hidroxilcsoportot tartalmazó termékhez jutunk. A fenti hidroxil-védőcsoportok eltávolítását az esetleges karboxil-védőcsoportok eltávolítása előtt, azzal egyidőben, vagy az után végezhetjük. Abban az esetben, ha hidroxil-védőcsoportként aralkil-oxi-karbonil-csoportot — például benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot- használtunk, a fenti védőcsoportot egy redukálószerrel távolíthatjuk el, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kapva. A redukálószer és a reakciókörülmények ugyanazok, mint a karboxil-védőcsoport eltávolítására ismertetettek, abban az esetben, mikor a karboxil-védőcsoport aralkilcsoport. Ennek megfelelően, ha a vegyiüet mind aralkoxi-karbonil-cso portot (hidroxil-védőcsoportként), mind aralkil-csoportot (karboxil-védőcsoportként) tartalmaz, a fenti védőcsoportok eltávolítását egyidőben végezhetjük. Ha a hidroxil-védőcsoport egy trialkil-szilil-oxl-csoport, amelyben az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1 -4 szénatomosak (például terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport), a fenti védőcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoridos kezeléssel távolíthatjuk el. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként bármely, a reakció szempontjá196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
