196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jével vagy halogenidjével — reagáltatunk, (ii) a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 a, R23, R4a, R20 és R21 jelentése a fenti - egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben R33 jelentése bármely, az R3 jelentésére fent megadott csoport, vagy egy olyan fenti csoport, amelynek reakcióképes csoportjai védettek - reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva, vagy (iii) a (111) általános képletű vegyületet egv (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R22 és R23 jelentése nitrogén-védőcsoport — reagáltatjuk, (VI) általános képletű vegyületet kapva, (iv) a karrott (VI) általános képletű vegyületből az R22 és R23 védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket egy (Via) általános képletű vegyülettel — a képletben R’2 jelentése a fenti, és R24 jelentése alkilvagy aralkilcsoport — reagáltatjuk, (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben Ria, R23, R4a, R12 és R23 jelentése a fenti — kapva, (v) a kapott (IV) és (XIV) általános képletű vegyületek védőcsoportját kívánt esetben eltávolítjuk, (1), illetve (la) általános képletű vegyületet — a képletekben R1, R2, R3, R4 és R12 jelentése a fenti —, vagy annak észterét kapva, és (vi) a kapott (1) vagy (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá vagy észterré alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának másik útja az, hogy (i) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R4d jelentése a fenti, R2 jelentése alifás acil-oxi-csoport, előnyösen acetoxicsoport és R26 jelentése távozó csoport, előnyösen trimetil-szilil-csoport — egy (Vili) általános képletű vegyülettel — a képletben Riaés R2a jelentése a fenti és R27 jelentése távozó csoport, előnyösen trimetil-szilil-csoport — reagáltatunk, (ii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 a, R23, R43 és R2® jelentése a fenti — először vízzel, majd hidrogénezőszerrel — előnyösen hidrogénnel, katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében — reagáltatjuk, (iii) a kapott (X) általános képletű vegyületet — a képletben R'a, R23 és R43 jelentése a fenti - egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben R33 jelentése a fenti —, vagy annak reakcióképes származékával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, (iv) a kapott (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R,a, R , R33 és R43 jelentése a fenti, — egy (Xla) általános képletű vegyülettel — a képletben R20 jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom. előnyösen klóratom — reagáltatjuk, (v) a kapott (Xll) általános képletű vegyületet — a képletben R,a, R23, R33, R43 és R20 jelentése a fenti - egy (Xlla) általános képletű vegyülettel - a képletben R27 jelentése alkoxicsoport, előnyösen 1—6 szénatomos alkoxicsoport, aralkoxicsoport, amelynek aril-része adott esetben a szénatom fent megadott lehetséges szubsztituenseivel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, előnyösen 6—10 szénatomos, karbociklusos arilcsoportot jelent, dialkil-amino-csoport, amelynek mindkét alkilcsoportja 1—6 szénatomos, vagy diaril-amino-csoport, amelynek mindkét aril-része adott esetben a szénatom fent megadott lehetséges szubsztituenseivel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 6—10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot jelent - reagáltatjuk, (vi) a kapott (Xlll) általános képletű vegyületet — a képletben Ria, R2 , R33, R43 és R27 jelentése a fenti - dklizáljuk, (vii) a kapott (ÍV) általános képletű vegyidet védőcsportjait kívánt esetben eltávolítjuk és (viii) a (vi) vagy (vii) reakciólépés termékeként kapott vegyületet kívánt esetben sóvá vagy észterré alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek előállítását részletesen az alábbiakban ismertetjük. A) eljárás Az A) eljárás során az (I) általános képletű vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlat szerint végezzük. A reakcióvázlat képleteiben Rl, R2, R3, R , R13. R23, R33, R43, RÍOes R21 jelentése a fenti. R4° bármely, az R4 jelentésére megadott csoportot jelenthet. Közelebbről, R43 előnyösen egy (d) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R30 jelentése hidroxil-, acil-oxi- vagy trialkil-szililoxi-csőport, és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport. Az 1. reakcióvázlat Aj lépésében egy (II) általános képletű vegyületet egy (Ha) általános képletű vegyülettel - a képletben R21 jelentése a fenti — reagáltatunk. R21 jelentése előnyösen 1—6 szénatomos alkil-szulfonií-csoport, fenil-szulfonil-csoport, naftil-szulfonil-csoport vagy p-tolil-szulfonil-csoport, dialkil-foszforil-csoport, amelynek mindkét alkil-csoportja 1—6 szénatomos lehet, vagy diaril-foszforil-csoport, amelynek aril-csoportjai 6—10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok, előnyösen fenil- vagy naftil-csoport. Azonban az R21 szimbólummal jelölt csoportok minősége nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából, mivel távozó csoportokat jelöl, amelyeket a reakció során eltávolítunk, és a végtermékben nem jelennek meg. A (11a) általános képletű vegyület helyett annak egy reakcióképes származékát is használhatjuk. Reakcióképes származékként például anhidridet vagy halogenidet, különösen kloridot használhatunk. Különösen előnyösen alkalma/Jiatók a vízmentes alkánszulfonsavak, vízmentes aril-szulfonsavak, dialkil-foszforil-halogenidek vagy diaril-foszforil-halogenidek. Előnyös alkánszulfonsavak a metánszulfonsav és etánszulfonsav. Előnyös aril-szulfonsavak például a benzolszulfonsav és p-toluolszufonsav. Előnyös dialkil-foszforil-halogenidek a dimetil-foszforil-klorid és dietil-foszforil-klorid. Előnyös diaril-foszforil-halogenidek között a difenil-foszforil-klorid és dífenil-foszforil-bromid. Különösen előnyösen használhatók a vízmentes p-toluolszulfonsav és a difenil-foszforil-klorid. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként bármely olyan vegyület megfelel, amely nem zavarja a reakció lefolyását vagy nem befolyásolja károsan a reaktánsokat, különös tekintettel a 0-laktám-gyűrűre. Előnyös bázisok a szerves bázisok, különösen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és a 4-(eimetil-amino)-piridin. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le, amelynek minősége szintén nem kritikus, 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
