196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

gatarányú ciklohexán -etil-acetát eleggyel végezzük. 415 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) 6 ppM: 0,10 (9H, szingulett), 1,25 (6H, dublett, J=6 Hz), 1,7-2,4 (2H, multiplett), 3,1 -4,4 (9H, multiplen), 5,11 (1H, dublett, J=14Hz), 5,15 (2H, szingulett), 5,24 (1H, dublett, J=14 Hz), 7,43 (2H, dublett, J=9Hz), 7,57 (2H, dublett, J=9Hz), 8,14 (2H, dublett, J=9Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) nmjn. cm 1:1765, 1700.

25. példa

(lR,5R,6S)-l-Metil-2-[(3S)-l{N-(p-nitro-benzU-oxi-karbonil)-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2- -em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

550 mg (3S,4R)4-[l(R)-(3S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio -karbonil-etil] -3-[ 1 (R)-(tri metil-szilil-oxi)-etil]-2-azet idiont a

24. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 204 mg cím szerinti terméket kapunk. '

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) 5 ppm: 0,12 (9H, szingulett), 1,26 (6H, dublett, J=7 Hz), 1,7-2,6 (2H, multiplett), 2,28 (3H, szingulett),

3,0-4,4 (9H, multiplett), 5,13 (1H, dublett, J=14 Hz), 5,15 (2H, szingulett), 5,27 (1H, dublett, J=14 Hz), 7,48 (2H, dublett, J=9 Hz), 7,58 (2H, dublett, J=9 Hz), 8,15 (4H, dublett, J=9 Hz).

26. példa

(lR,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3S>-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pírrolidin-3-il--tio]-karbapen-2-em-3-karbonsa-v-p-nitro-benzil-észter előállítása

. 279 mg 25. példa szerint előállított terméket 3 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 65 mg kálium-fluorid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd 130 jul ecetsavat, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az elegyet vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot rövid oszlopon szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 237 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) ő ppm: 1,30 (3H, dublett, J=6Hz), 1,38 (3H, dublett. J=6 HZ), 1,6-2,5 (2H, multiplett), 3,1-4,4 (10H, multiplett), 5,17 (1H, dublett, J=15Hz), 5,20 (2H, szingulett), 5,52 (1H, dublett, J=15 Hz), 7,47 (2H, dublett, J=9Hz), 7,62 (2H, dublett, J=9Hz), 8,20 (4H, dublett, J=9Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm'1: 3400,1770,1705.

27. példa

(lR,5R,6S>6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(3,4,5,6--tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

0,8 g (lR,5R,6S)-l-metil-2-[l,3-bisz(p-nitro-benzü-oxi-karbonil-amino )-propán-2-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-karbapen-2-em-3karbonsav-p-nitro-benzil-észtert 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 80 ml foszfát-puffer-oldatot (pH 6,0) és 0,45 g szénhordozós platina-oxid-katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénáramban 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson, 20 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk.

A maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázisból szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat. A szűrletet jéggel lehűtjük, és pH-ját vizes nátrium-hidroxi-oldattal 8,5-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,7 g etil-formidát-hidrogén-kloridot, és az elegy pH-ját ismét 8,5-re állítjuk. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd pH-ját híg sósavoldattal 7,0-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 20 °C alatti hőmérsékleten bepárolva kb. 70 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot Diaion CHP—20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 10 térfogat%-os vizes acetonoldattal végezzük. Az eluátumot üoftlizálva 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm'1: 3400,1765, 1670,1600.

28. példa

(1R ,5 R ,6S)-6-[ 1 (R)-Hidro xi-et il]-2-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 27. példában leírtak szerint eljárva, 1,7 g acetimidát-hidrogén-kloridot használva az 1,7 g formimidát helyett, 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

infravörös abszorpciós spektrum (KBr) 0 a cm'1: 3400, 1765,1660, 1590.

29. példa

Nátriumul R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l-acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-iI-tio]-6-[l(R>hidroxi--etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karboxilát

előállítása

A 19. példa szerint előállitott (lR,5R,6S)-2-[(3S,- 5S)-l-acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio]-6- -[ 1 (R)-hidroxi-etil ]-l -metil-karba pen-2-e m-3 -karbon • savat 1 ml vízben oldjuk, és 1 ekvivalens 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük.

Az oldatot liofilizálva 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, DjO) 6 ppm: 1,00 (3H, dublett, J=6,0Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,0Hz), 2,06, 2,17 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 1,97-2,25 (1H, multiplett), 2,58-196.800

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

14