196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-2,86 (2H, multi plett), 3,06-3,22 (1H, multiplett), 3,24-3,40 (211, multiplett), 3,77-3,94 (2H, multiplett), 3,94-3,96 (2H, multiplett). 30. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-Karbamoil-l -forrni midoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-ka r ba pe n-2 -e m- 3-karbo nsa v előáll ít ása A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 297 mg 2-f(3S,- 5S)-5-karbamoil-i-[N-p-nitro-benzil-oxi-karbonílj•formimidoii]-pirrolidin-3-il-tio) -6-fl(R )-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 597 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozóspalládiumkatalizátort használunk. 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, Dj ) fi ppm: 1,00 (3H, dublett, J=6,9Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,02—2,16 (1H, multiplett), 2,65—2,80 (1H, multiplett), 3,07—3,12 (1H, multiplett), 3,27 (1H, kettős dublett, J=2,5 Hz, 5,5Hz), 3,34—3,64 (111, multiplett), 3,68—3,93 (2H, multiplett), 4,00-4,12 (211, multiplett), 4,49—4,66 (1H, multiplett) 7,81 és 7,91 (IH, mindegyik szingulett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) n cm'1: 3360, 1749, 1703,1588. 31. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-Karbatnoi!-l -propioimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-lndroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása A 2. példában ismertetett katalitikus hidrogénezési eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 227 mg 2-f(3S,5S)-5-karbamoil-l-[N-(p-nitro-benzií-oxi-karbonil)-propioimidoil]-pirrolidin-3-il-tioJ -6-[l(R)-hidroxi-etí!]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 454 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, DjO) fi ppm: 0,99-1,1 (9H, multiplett), 2,09-2,22 (III, multiplett). 2.32,2,43 és 3,45 (2H, mind kvartett, J=7,3Hz), 2,62-2,84 (1H, multiplett), 2,62- -2,84 (III, multiplett), 3,28 (1H, kettős dublett, J=2,5Hz, 5,8Hz), 3,34-3,62 (1H, multiplett), 3,80- —4,10 (4H, multiplett), 4,47-4,70 (1H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) n x cm 1:3360,1754, 1687, 1595. 32. példa (1R ,5 R,6S)-2-[(3S,5 S)-5-Karbamoil-l -(metoxi-aceti midoil)-pirrolidin-3-il -tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása A 2. példában ismertetett katalitikus hidrogénezésí eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 240 mg 2-|(3S,5S)-5-karbamoil-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karboml)-metoxi-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio) - -6-[ 1 (R )-hidroxi-ctil]-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 480 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, D20) 5 ppm: 1,00 (3H, dublett, J=7,3 HZ), 1,09 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 2,13-2,24 (1H, multiplett), 2,68-2,83 (1H, multiplett), 3,06-3,20 (1H, multiplett), 3,26-3,29 (1H, multiplett) 3,27 és 3,33 (3H, mindegyik szingulett), 3,82-4,36 (6H, multiplett), 4,54 (1H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) n cm'1: 3380, 1754,1686,1594. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű karbapenemszármazékok - a képletben ■' R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haloégnatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, R3 jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján nitro-fenil-(l -4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoporttal vagy RS-C(=NR6)általános kcpletű csoporttal szubsztituált pirroiidinúcsoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l —4 szénatomosjalkilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l —<4 sz.énatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben 2-es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomosjalkitesoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetraliidro-pirimidinil-csoport, R4 jelentése adott esetben tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil- vagy nitro-fenil(l —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-(l -4 szénatomos)alkil-csoport - és bázissal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik vagy nitro-fenil-Q -4 szénatomos)alkil-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Ria, j^ia^ j^4a jejent^se az r1 jjietve R4 jelentésére megadott bármely csoport, és R20 jelentése karboxilcsoport vagy — előnyösen p-nitro-benzil-csoporttal védett karboxilcsoport — egy (11a) általános képletű vegyülettel - a képletben R2' jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoport - vagy annak reakdóképes származékával reagáltatunk, a kapott (111) általános képletű vegyületet - a képletben Ria, R2a, R43, R20 és R21 jelentése a fent megadott - egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben R33 jelentése egy R3 jelentésére megadott csoport, a elvben a reakdóképes csöportok bármelyike védett lehet ■- reagáltatunk, és a kapott HV) általános képletű vegyületet — a képletben R . R28, R33, R4á és R20 jelentése a fent megadott - bármely védőcsoportját adott/kívánt esetben eltávolítjuk, vagy (b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb 15 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
