196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 multiplett), 3,06-3,22 (1H, multiplett), 3,24—2,40 (2H, multiplett), 3,77-3,94 (211, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) i' cm1 : 1755. 1690, 1590. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) Xmax nm: 298. 20. példa (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil]-l ,1 -dimetil-2-[(3S> -l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il--tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benziI-észter előállítása 1 g (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l ,l-dimetil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 840 mg 3(S)-merkapto-l -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 390 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) 5 ppm: 1,08 (3H, dublett, J=5Hz), 1,28 (3H, szingulett), 1,33 (3H, dublett, MHz), 1,7-2,6 (3H, multiplett), 3,0-4,5 (8H, multiplett), 5,15 (2H, szingulett), 5,20, 5,40 (2H, AB-kvadruplett, MHz), 7,47 8,12 (2H, AB-vadruplett, J=9Hz), 7,59, 8,12 (2H, AB-kvadruplett, J=9Í Íz). 21. példa (5 R,6S)-6-[ 1 (R)-Hi droxi -etil] -1,1 -dimetil-2 -[(3S)--pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 300 mg 20. példa szerint előállított terméket a 2. példában leírtak szerint kezelve 49 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 0,93 (3H, szingulett), 1,09 (3H, dublett, J=6,3 Hz), 1,14 (3H, szingulett), 1,82-1,88 (1H, multiplett), 2,03 (1H, szingulett), 2,16-2,26 (2H, multiplett), 3,13 (1H, kettős dublett, J=12,7 és 3,9 Hz), 3,19-3,24 (1H, multiplett), 3,27 (1H, kettős dublett, J=5,9 és 2,9 Hz), 3,32—3,39 (2H, multiplett), 3,68 (1H, dublett, J=2,4 Hz), 3,88-3,95 (1H, multiplett), 4,03—4,09 (1H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) n cm’1: 3300, 1765, 1600. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X^x nm(e): 279 (5750). 22. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l -Acetimidóil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l ,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 190 mg (5R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l ,1 -dimetil-2-[(3S)-pirrol.idin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsavat — melyet a 21. példa szerint állítottunk elő — és 560 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot a 9. példában leírt módon reagáltatva 120 mg cím szerinti terméket kaptunk. Magmágnescs rezonancia spektrum (90 MHz, D20) 5 ppm: 0,92 (3H, szingulett), !,09 (3H, dublett, J= -6,0H/), 1,13 (3H, szingulett), 2,06 (3H, szingulett), 1,56-2,58 (2H, multiplett), 3,06-4,25 (8H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm'1: 3350, 3250,1755,1670, 1630, 1600. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X^.„ nm(e): 280 (5250). TM 23. példa (1 R,6R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(2-metoxl-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása (a) 1,0 g (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metiJ-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 2,0 g 1,3-bisz(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2- -merkapto-propánt az 1. példában leírtak szerint reagáltatva 1,7 g (lR,5R,6S)-l-metil-2-[l ,3-bisz(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-propán-2-il-tio]-6-ll(R)-hidroxi-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzjl-észtert kapunk. Magmágnescs rezonancia spektrum (CDCI3) 6 ppm: 1,3 (6H, dublett), 2,9—3,8 (7H, multiplett), 5,1 (4H, szingulett), 5,1, 5,4 (2H, AB-kvadruplett, J=13Hz), 7,4, 8,1 (4H, A2B2, J=9Hz), 7,5, 8,1 (4H, A2 B2i J=9Hz). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm’’: 3400,1770, 1705. TM (b) 0,8 g (a) lépés szerint előállított terméket 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 80 ml foszfát-puffer-oldatot (pH 6,0) és 0,45 g szénhordozós platina-oxid-katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában 2,5 órán át keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson, 20 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából. A szűrlet pH-ját jeges hűtés közben vizes nátrium-hidroxí-oldattal 8,5-re állítjuk. 1,7 g etil-metoxi-acetimidát-hidrogén-klorid hozzáadása után a pH-t ismét 8,5-re állítjuk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd a pH-t híg sósavoldattal 7,0-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 20 °C alatti hőmérsékleten közel 70 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot Diaion CHP-20-P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10%os vizes acetonoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) r" x cm'1: 3350,1755,1660,1580. 24. példa (1 R,5R,6S)-1 -Metil-2-[(3S)-l -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 746 mg (3S,4R)4-[l(R>f(3S>l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio \ -karbonil-etil]-l -(p-nitro-benzil-oxi-oxalil^S-flíRHtrimetil-szilil-oxi)-etil]-2-azetidinon 50 ml toluollal készült oldatához 980 p\ trietil-foszfitot és 10 mg hidrokinont adunk, és az elegyet egy napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1:2 térfo-13 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
