196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szingulett), 3,2-4,4 (9H, multiple«), 5,18 (2H, szingulett), 5,18, 5,46 (2H, AB, J=Í4Hz), 7,46, 8,13 (4H, A2B2, J=9Hz), 7,57, 8,13 (4H, A2B2, J=9Hz). 13. példa (5R,6S)-6-[l(r)-Hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)--pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 150 mg 12. példa szerint előállított (5R,6S)-6--[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l-(p-nítro-benzil■oxi-karbonil)-pÍrrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a, 2. példa szerint katalitikusán hidrogénezve 13 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D20) 6 ppm: 1,04, 1,16 (együtt 3H, mindegyik dublett, J=6,4 Hz), 1,85-1,95 (2H, multiple«), 2,2-2,35 (4H, multiplett), 3,13—3,5 (2H, multiple«), 3,31 (3H, szingulett), 3,8-3,9 (1H, multiplett), 4,05, 4,07 (mindegyik 1H, dublett, J=3,4Hz), 4,08—4,18 (1H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v^x cm'1: 3450,1765,1610. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) nm(e): 278 (7320). 14. példa (5R,6S)-6-[l(R>Hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l4N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-pirrolídin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 270 mg (5R,6S>6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2- -oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzii-észtert és 292 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 670 mg dm szerinti terméket kapunk, tiszta formában. Magmágneses rezonanda spektrum (CDC13) 5 ppm: 1,2-1,5 (3H, multiplett), 2,36 (3H, szingulett), 2,9—3,5 (2H, multiplett), 3,0—4,4 (9H, multiplett), 3,47 (3H, szingulett), 5,20, 5,46 (2H, AB, J=13Hz), 5,25 (2H, szingulett), 7,4-8,2 (8H, A2B2 kétszer). 15. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 670 mg 14. példa szerint előállított (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l - N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-kaibonsav-p-nitro-benzil-észtert a 2. példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezve 74 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum (400 MHz, D20), 6 ppm: 1,13-1,18 (3H, multiple«), 1,87— -2,02 (1H, multiplett), 2,05,2,07,2,09,2,00 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 3,29, 3,31 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 3,4-4,15 (9H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBR^^x cm'1: 3330,1765,1675,1590. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X„„v nm(e): 202,8 (16800), 296,6 (5490). 16. példa (5R,6S)-l-Fluor-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2<3S)-l-ÍN-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetiinidoift-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 800 mg (5R,6S)-l-fluor-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2- -oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter és 756 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 1,2 g cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,1—1,3 (3H, multiplett), 2,25 (3H, szingulett), 2,0—2,3 (2H, multiplett), 3,0—4,4 (9H, multiple«), 5,15 (2H, szingulett), 5,22, 5,42 (2H, AB, J=15Hz), 7,3-8,3 (8H, A2 B2 kétszer). 17. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolldin-3-íl-tio]-1 -fluor-6-[ 1 (R)-hÍdroxi-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 670 mg (5R,6S)-l-fluor-6-[l(R>hidroxi-etill-2- -[(3S)- f N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil2 - -pirroliain-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-niuo-benzil-észtert - melyet a 16. példa szerint állítottunk elő — a 2. példában leírt módon katalitikusán hidrogénezve 16 mg dm szerinti terméket kapunk. Infravörös spektrum (KBr) v cm'1: 3250, 1750,1680. 18. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S>5-Karbamoil-lfN-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoiiypirrolidin-3-il-tio]-6-[l (R)-hidroxi-etilJ-l -metil-Karbapen-2- -em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 264 mg(lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2- -oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzü-észtert és 311 mg (2S,4S)-2-karbamoil4-merkapto-l -[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint kezelve 839 mg cím szerinti terméket kapunk, nyers formában. A nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a 19. példa szerint. 19. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l -Acetimidoil-5-karbamoiI-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 839 mg 18. példa szerint előállított nyersterméket a 2. példában leírtak szerint kezelünk. 67 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum (270 MHz, D20) o ppm 1,00 (3H, dublett, J=6,0Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,0Hz), 2,06, 2,17 (együtt 3H, mind szingulett), 1,97-2,25 (1H, multiplett), 2,58-2,86 (2H, 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
