196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 7. példa (I R,5R,6S)-6-f 1 (R)-I Iidroxi-etilJ-1 -metil-2-[3(S> -1 -(p nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il--tio] ka rba (ion -2 -e m-3-ka rbonsa v-p-nitro-benzil-észtcr előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1,35 g í, R,5R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 1,43 g 3(S)-merkapto-I-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint • használunk. 1,8 g cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) 5 ppm: 1,30 (3H, dublett, J=6Hz), 1,38 (3H, dublett, J=6Hz), 1,6-2,5 (2II, multiplett), 3,1-4,4 (10H, multiplen), 5,17 (1H, dublett, J=15Hz), 5,20 (2H, szingulett), 5,52 (1H, dublett, J=15Hz), 7,47 (2H, dublett, J=9Hz), 7,62 (2H, dublett, J=9Hz), 8,20 (4H, dublett, J=9Hz). Infravörös abszorciós spektrum (KBr) r cm'1: 3400, 1770, 1705. 8. példa (lR,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l -metil-2-[(3S)--pirrolídin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést ismételjük meg, de 0,8 g (1R,5R,6S)-6[1(R) hidroxi-etil]-l -metil-2-[(3S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert használunk, melyet a 7. példa szerint állítottunk elő. 0,25 g cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (D20) 5 ppm: 1,03 (3H, dublett, J=7Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6Hz), 1,7-1,9 (1H, multiplett), 2,2-2,4 (1H, multiplen), 3,0—4,1 (9H, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (KBR) y cm'1: 3400, 1760, 1590. Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) nm(e): 296,8 (8460). 9. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S)-l -Acetimidoil-pirrolidin-3-il--tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 100 mg 8. példa szerint előállított (1 R,5R,6S)-6- -(1 (R )-hhidroxi-etil]-l -metil-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]-karh;\ pen-2-em-3-karbonsavat 1,2 ml foszfát-pufferbe (pH 7,1) oldunk, majd az oldat pH-ját jeges hűtés közben adagolt 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk. A kapott oldathoz 200 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot adunk, és az elegy pH-ját újra 8,5-re állítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Az oldat pH-ját híg sósavoldattal 7-re állítjuk, majd az elegyet Diaion HP 20 AG töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 3 térfogat%-os vizes acetonoldattal eluált frakciót liofilizálva 102 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágnescs rezonancia spektrum (D20) 5 ppm: 1,04 (311, dublett, J=7Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6Hz), 1,8-2,0 (1H, multiplett), 2,05 (1,5H, szingulett), 2,09 (1,5H, szingulett), 2,2-2,4 (1H, multiplett), 3,1—4,2 (911, multiplett). Infravörös abszorpciós spektrum (kbr) i> cm'1: 3400, 1755, 1680, 1635, 1590. " Ultraibolya abszorpciós spektrum (H20) X_,., nm(e): 297,2 (8660). rmx 10. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-Karbamoil-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-{l(R>hidroxl-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 1 g (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-karbbapenem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter és 898 mg (2S,4S)-2-karbamoil4-merkapto-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 385 mg dm szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum (CD3COCD3) S ppm: 1,25 (6H, dublett, J=7Hz), 2,90 (2H, szingulett), 1,7-4,7 (11H), 5,22 (2H, szingulett), 5,30, 5,48 (2H, AB-kvadruplett, J=14Hz), 7,60,8,13 (2H, AB kvadruplett, J=8Hz), 7,76,8,20 (2H, AB-kvadruplett, J=8Hz.),. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm'1: 3450, 3350,1770,1700. 11. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-Karbamoil-pirrQlidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása 225 mg 10. példa szerint előállított (!R,5R,6S)-2-[ (3S ,5 S)-5 -karba moil-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio J-6-[ 1 (R)-hidroxl-etil]-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a 2. példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezve 51 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D20) 5 ppm: 1,02 (3H, dublett, J=7,3Hz), 1,10(3H, dublett, J=6,3Hz), 1,62 (1H, multiplett), 2,55 (1H, multiplett), 2,55 (1H, multiplett), 2,85 (1H, kvadruplett), 3,17—3,25 (2H, multiplett), 3,56—3,64 (1H, multiplett), 3,78 (1H, triple«, J=8Hz), 4,00- —4,10 (2H, multiplett). Infravörös abszorpdós spektrum (KBr) cm'1: 3270, 3200, 1750,1670, 1590. 12. példa (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S> -l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il--tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 1 g (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 820 mg 3(S)-merkapto-1 (p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 392 mg cím szerinti terméket kapunk. Magmágneses rezonanda spektrum (60 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1,35 (3H, dublett, J=6 Hz), 1,8-2,4 (2H, multiplett), 3,40, 3,45 (együtt 3H, mindkettő 196 800 fi 10 15 20 25 30 35 40-45 50 55 60 II
