196795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidindion származékok előállítására
2 Az I. láblázatban az (I) jelű vegyület találmányunk oltalmi körébe eső vegyület, az (a) és (b) jelű vegyületek a 22ö3ö/1980. szánni japán közrebocsátás! iratból ismertek. A (c), (d) és (e) jelű vegyületeket az említett közrebocsátási irat nem tartalmazza, ezeket összehasonlítás céljából alkalmazzuk, mivel szerkezetileg hasonlóak a találmányunk szerinti (l) jelű vegyülethez. Mint az I. táblázat kísérleti adataiból látható, az (I) jelű vegyület lüpoglikémiás hatását tekintve jobb az (a), (c), (d) és (e) jelű vegyieteknél és összehasonlító hatása a (b) jelű vegyület hatásával. Az (I) jelű vegyü,let toxicitása sokkal alacsonyabb, mint az (a), (b),. (d) és (e) jelű vegyület toxicitása. Meglepő, hogy etilcsoportnak a molekulába való bevitelével ilyen hatás lép fel. A találmány szerinti vegyietek tehát kiváló lüpoglikémiás és hipolipidémiás hatásúak, kicsi a belső szervekben és a vérben a toxicitásuk hosszú ideig tartó folyamatos adagolás esetén is. Az (I) általános képletű vegyietek tehát értékes gyógyszerek emlősöknél, így embernél is a II típusú diabétesz kezelésére, amelyet kövérség és hiperlipémia kísér. 1. példa a) 2-(5-Etil-2-piridil)-etanol (53,0 g) és 4-fluor-nitro-benzol (47,0 g) dimetil-formamidban (500 ml) készített oldatához jéghűtés közben, részletekben hozzáadunk 50%-os olajos nátrium-hidridet (16,0 g). A reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát). Az oldószert lepároliuk, így kapjuk a 4-[2-(5-etll-2-piridil)-etoxi]-nitro-benzolt kristályos anyagként (62,0 g, 62,9%). Éter/hexán elegyből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 53-54 °C. b) 4-[2-(5-Etil-2-piridil)-etoxi]-nitro-benzol (60,0 g) metanolban (500 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten 98066 Pa nyomáson 10% palládiumöt tar-, talmazó Pd/C katalizátor (50% nedvességtartalom, 6,0 g) jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk aceton (500 ml) és metanol (200 ml) elegyében. A kapott oldathoz 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (152 ß) adunk. A reakcióelegyet lehűtjük és legfeljebb 5 “C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitritnek (173,3 g) vízben (30 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük 5 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk metil-akrilátot (112 g) és a hőmérsékletet 38 °C-ra emeljük. Az így kapott reakcióelegyhez kis részletekben réz(I)-oxidot (2,0 g) adunk erélyes keverés közben. A reakcióelegyet ezután addig keverjük, míg a nitrogéngázfejlődés befejeződik, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és ctil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát). Az oldószert lepároljuk, így a metil-2- -bróm-3- [-4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-fenil} -propionát marad vissza nyers olajként. NMR (ppm) CDG3-ban: 1,21 (3H, t,, J=7); 2,60 (211, q, J-7), 3,0-3,6 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,30 (211, t, J=7), 4,3 (1H, in), 6,7-7,5 (6H, m), 8,35 (111, d, J=2). c) A b) lépés szerint kapott metil-2-bróm-3-{4-[2- -(5-etil-2-piridil)-etoxi]-fenin -propionát nyers olaj (73,0 g), tiokarbamid (14,2 g) nátrium-acetát (15,3 g) és etanol (500 ml) elegyét 3 órán át visszafolyatás közben keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd a kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) és étert (100 ml) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük. így kapjuk az 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-fenilj-2-imino-4-üazolidinont kristályos anyagként (0,3 g, 523,0%). Metanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 187-188 °C (bomlás). Elemanalízis a C19H2iN302S összegképlet alapján: számított: C: 64,20, H: 5,95, N: 11,82%, kapott: C: 64,20, H: 5,48, N: 11,73%, d) 5-{4-[2-(5-etiÍ-2-piridil)-etoxi]-benzift-2-imino-4- -tlazolidinon (23,5 g) 2 n sósav-oldatban (200 ml) készített oldatát 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló kristályokat (23,5 g, 97,5%-) szűréssel összegyűjtjük és dimetil-formamid/viz elegyéből átkristályosítjuk. így az 5-{4-[2-(5-eti]-2-piridil)-etoxi]-benzi[l-2,4-tiazolidindiont kapjuk színtelen tűkristályoKként (20,5 g, 86,9 %),op.: 183-184 °C. Elemanalízis a C^HjoNjC^S összegképlet alapján: számított: C: 64,02, H: 5,66, N: 7,86%, kapott: C: 63,70, H: 5,88, N: 8,01%. e) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-benzilj -2,5-tiazolidindion (356 mg) metanolban (10 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk 28%-os nátrium-metilát/metanol oldatot (0,2 g). A kapott oldatot bepároljuk, etil-éterrel hígítjuk, így kristályokat kapunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanol/etanol elegyből átkristályosítjuk. így kapjuk az 5 -^4-[2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-benzilV2,4-tiazolidindion-nátriumsót színtelen kristályokként (298 mg, 78,8 %),op.: 262—263 °C (bomlás). 'Elemanalízis a Ci9Hi9N203SNa összegképlet alapján: számított: C: 60,31, H: 5,06, N: 7,40%, kapott: C: 60,20, H: 5,07, N,7,52%. 0 5-(4-[2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-benzi0-2,4-tiazolidindion-hidroklorid előállítása 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)-etoxi]-benzo0-2,4-tiazoUdindionhoz (11,3 g) etanolos sósav-oldatot (11 t/t%, 25 ml) adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és ecetsavanlúdridet (100 ml) adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a hidrokloridsót (12,2 g, 97,6%) kapjuk. Etanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 190—191 °C. ‘ ~ ÍR Ow nettó): 2700-2600, 1735, 1680 cm'1. NMR CT ppm D6-DMSO): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,76 (2H, q, J=7Hz), 3,02 (1H, dd, J=14 és 9llz), 3,32 (1H, dd, J=14 és 4Hz), 3,52 (2H, t, J=7Hz), 4,42 (2H. t, J=7Hz), 4,83 (1H, dd, J=9Hz és 4Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,14 (2H, d, J=9Hz), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,05 (1H, dd, J=8 és 2Hz), 8.70 (1H, d, J=2Hz). Elemanalízis a CigHjoNjOsS.HG összegképlet alapján 196.795 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
