196795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidindion származékok előállítására
2 1 . A találmány tárgya eljárás új (I) általános képle tű tiazolidindion-származékok előállítására, Ezek a vegyületek antidiabetikus hatásúak. Számos biguanidin- és szulfonil-karbamid-származékot használnak a gyógyászatban antidiabetikus szerként. A biguanidin-származékokat azonban alig használják, mivel tejsav-aridózist okoznak, a szulfonil-karbamidok - amelyek erős hipoglikémiás hatásúak - használata pedig elővigyázatot igényel, mivel gyakran komoly hipogükémiát okoznak. így szükség van olyan antidiabetikus készítményre, amely mentes a felsorolt hátrányoktól. A 22636/1980 és 64586/1980. számú japán közrebocsátási iratokban, a Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563. oldal (1982), 30, 3580. oldal (1982) és 32, 2267. oldal (1984) irodalmi helyeken különböző vércukor- és lipidszintcsökkentő hatású tiazolidindion származékokat ismertetnek. A Diabetes, 32, 804. oldal (1983) irodalmi helyen a ciglitazon antidiabetikus hatását írják le. Az említett vegyületeket azonban még nem használták a gyakorlatban. Ennek oka egyrészt a nem kielégítő aktivitás, másrészt a komoly toxícitás. A találmány szerinti vegyületek antidiabetikus készítményekben alkalmazhatók, a vegyületeknek széles a biztonságos tartománya a farmakológia! hatás eléréséhez szükséges mennyiség, illetve a toxicitást vagy kedvezőtlen mellékhatást okozó mennyiség között. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Az (I) általános képlettel ábrázolt vegyület különösen a következő vegyületeket foglalja magában: 5-[4-(2-/3-etil-2-piridil/-etoxi)-ben2Ü]-2,4-tiazolidindion, ' 5-[4-(2-/4-etil-2-piridil/-etoxi)-benzil]-2,4-tiazolid- Indion, 4- [4-(2-/5-etil-2-piridil/-etoxi)-benzil]-2,4-tiazolidindion, 5- [4-(2-/6-etil-2-piridil-etoxi)-benzil]-2,4-tiazolidindion. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tartalmaznak molekulájukban mind bázisos, mind savas nitrogénatomot és így kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatók mind savval, mind bázissal. Savakkal képzett sók lehetnek például az ásványi savakkal képzett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok), a szerves savakkal képzett sók (például szukcinátok, maleátok, fumarátok, malátok, tartarátok) és a szulfonátok (például metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok). A bázisos sók lehetnek például alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalciumsók. A sókat ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vércukor- és zsírcsökkentő hatásúak alacsony toxicitás mellett és alkalmazhatók önmagukban vagy 'ismert gyógyászati hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal vagy töltőanyagokkal együtt emlősöknél antidiabetikus szerként. 2 \ Az antidiabetikus készítményt általában orálisan tabletták, kapszulák (ezek magukban foglalják a lágy kapszulákat és a mikrokapszulákat is), porok, granulátumok és egyes esetekben parenterálisan injekciók, kúpok, pelletek formájában adagoljuk. Felnőtt egyénnél az adagolási mennyiség orálisan 0,05-10 mg/kg testsúly/nap, parenteráüsan 0,01-10 mg/kg testsúly/nap, naponta egy adagban vagy hetente 2-4 részre osztva. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik [a továbbiakban együtt (I) általános képletű vegyületeknek nevezzük] a (II) általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatók elő. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben folytatjuk le ásványi sav alkalmazásával. Az oldószer lehet például alkohol (így metanol, etanol, propanol, butanol, izobutanol, 2-metoxi-etanol), dimetil-szulfoxid, szulfolán, dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán. Az ásványi sav lehet például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav. A reakcióhőmérséklet 20-150 C, a reakcióidő 0,5-20 óra. Az (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatig elfogadható sóikat ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például bepárlással, extrakcióval, átkristályosítással, kromatográfiásan. A (II) általános képletű vegyületek az a) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (VII) és (V1II_) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. R jelentésében az alkilcsoport például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport. Az (V) képletű vegyületnek a (III) és (IV) képletű vegyületekből való előállítási eljárását például nátrium-hidrid jelenlétében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (VI) képletű vegyületet az (V) képletű vegyüJetből könnyen előállíthatjuk a szokásos katalitikus redukcióval, például szénhordozós palládiumot alkalmazva katalizátorként. A (VI) képletű vegyületet izolálhatjuk tiszta termékként' vagy izolálás és tisztítás nélkül reagáltathatjuk tovább. A (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a már megadott — a (VI) képletű vegyületből állítható elő diazotálással, vizes hidrogén-bromidoldat jelenlétében, majd a kapott vegyületnek akrilsawal vagy (VII) általános képletű rövid szénláncú alkilészterével való reakciójával rézkatalizátor, például réz(I)-oxid, réz(II)-oxid, réz(I)-klorid, réz(II)-klorid, téz(I)-bromid, réz(II)-bromid jelenlétében (Meerwein-féle arilezés). A kapott (VIII) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a már megadott - például kromatográfiásan tisztítható vagy izolálás és tisztítás nélkül tovább alakítható. A (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a már megadott — ezután tiokarbamiddal a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót általában alkoholokban (például metanolban, etanolban, propanolban, butanolban, izobutanolban, 2-metoxi-etanolban), dimetil-szulfoxidban, szulfolánban folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet általában 20-180 °C, előnyösen 60-150 °C. A (VIII) általános -képletű vegyületre számítva 1—2 mól tiokarbamidot használunk. 196.795 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50
