196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 nem alkalmazhatok, — nem okoznak merevséget, mint egyéb neuroleptikus szerek Azt, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek nem kötődnek a dopatnin receptorokhoz, patkányok corpus striatum készítmények in vitro vizsgálatával mutattuk ki, amely a dopamin receptorok specifikus ligandumainak a találmány szerinti vegyiiletekkel való elmozdításából áll. Az 1. példa szerinti vegyület esetében például azt tapasztaltuk, hogy 50%-os gátló hatást fejt ki 10'4M-koncentráció felett 3H-spiperon (D2 receptor liganduma) esetében és nem történik elmozdítás 3H-pifiutixol (Di receptorok liganduma) esetén. Azt, hogy a vérben a prolaktin nem növekszik a találmány szerinti vegyületek adagolása után, hím patkányokon végzett vizsgálattal mutattuk ki, amely során az 1. példa szerinti vegyületet adagoltuk szubkután 1 mg/kg dózisban. A vizsgálatot nyolc patkányon végeztük párhuzamosan és a vegyületek adagolása után 10, 11, 30 perccel levett vérmintákban a prolaktin-tartalom növekedése nem volt kimutatható. Ezzel szemben az összehasonlító antidopaminnal (Sulpiride) végzett vizsgálatnál az eredeti prolaktin mennyisége kb. 10-szeresére növekedett. Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem közömbösítik az apomorfin által kiváltott hatásokat, kutyáknál a hányás-vizsgálattal (észrevehető hatás szubkután adagolású 100 pg/kg dózisig nem volt kimutatható), patkányoknál sztereotípia vizsgálattal, ill. egereknél a kúszás-vizsgálattal mutattuk ki. Ezen vizsgálatok során még 100 mg/kg dózis esetében sem volt semmiféle hatás. Azt, hogy a vegyületek merevséget okoznak, patkányoknál mutattuk ki, és megállapítottuk, hogy még igen magas dózisok (100 mg/kg, szubkután) adagolása után sem maradnak a kísérleti állatok a beállított pozícióban. A fentieknek megfelelően a találmány szerinti vegyületek nem tekinthetők neuroleptikus szerként ható antidopamin hatású anyagúnak. Másrészről, igen fontos és meglepő tulajdonsága a találmány szerinti vegyületnek, hogy a mozgás-aktivitást nemcsak rágcsálók (patkányok, egerek), hanem emlősök (selyemmajom) esetében is stimulálják. Ezt a hatást patkányoknál a találmány szerinti vegyületek szubkután vagy intra accumbens adagolása után úgy határoztuk meg, hogy az állatokat egyenként fotocellával felszerelt kalitkába helyeztük és a mozgás-aktivitást a fotocellára bocsátott fénysugár útjának megszakításával mértük. A szubkután adagolás esetében a dózis 0,00001 —200 mg/kg volt 6—10 kísérleti átlát esetében, a méréseket 5 percenként végeztük este 8 és 10 óra között. Az eredményeket a csak inert hordozóanyagot kapott kontroll állatoknál mért eredményekhez viszonyítottuk és %-ban fejeztük ki. Intra-accumbens adagolás esetében az adagolást két oldalról végeztük, a dózis O.OOOÖ01 — -50 g közötti értékek voltak 8—10 kísérleti állat esetében, A méréseket 60 perces időközönként végeztük és szintén a kontrolihoz viszonyított %-ban fejeztük ki. A kapott eredményeket az 1—14. ábrákon mutatjuk ki, A-val az élénk mozgást jelölve. Vizsgálatokkal azt is kimutattuk, hogy az aktiváló hatás tartós kezelés esetén is fennáll. A 15. ábrán például bemutatjuk az 1. példa szerinti vegyület aktiváló hatását, amikor azt patkányoknak 0,1 mg/kg dózisban szubkután adagoltuk 48 napon át naponta kétszer. Az aktiváló hatást a fenti fotocellás módszerrel mutattuk ki. Az aktiváló hatást selyemmajmoknál is hasonlóképpen kimutatható oly módon, hogy az állatokat rácsos kalitkába helyezzük és mozgásukat a kalitka alja és a felső korlát között, infravörös fénysugár segítségével regisztráljuk (16. ábra). A fenti tulajdonság alapján vizsgáltuk depressziós kísérleti állatoknál a találmány szerinti vegyületek antidepressziós hatását. A kísérleteknél az egereket a vizsgálat előtt 18 órával 5 mg/kg dózisban szubkután reserpinnel kezeltük, a patkányoknak ugyanezt 1 g/24 óra mennyiségben acumbens magba (nucleus accumbens) adagoltuk. Az 1. példa szerinti vegyületet 0,1 mg/kg mennyiségben szubkután adagoltuk, megállapítottuk, hogy megszünteti az idegi depressziót és ptosist, és hatása azonos a 30 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt imipramin hatásával. A biológiai vizsgálatok során vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek legjellegzetesebb képviselőinek toxieitását is. A következő táblázatban megadjuk az 1. példa szerinti vegyület LD50 értékeit különböző adagolási módok esetében 1. Táblázat Adagolás módja LD50 (mg/kg) i.v. 12,8— 14,4 s.c. 52 - 54 i.p. 37,7- 40,8 per os 165 -180 A vizsgálatok alapján kimondható, hogy a találmány szerinti vegyületek depresszió-ellenes és/vagy pszichomotorikus szerként is alkalmazhatók. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű benzamidszármazékok előállítására - a képletben A jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, dietil-amino-etil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloa!kil-(l —4 szénatomos alkil)-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 4—6 szénatomos cikloalkenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R3, R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatom, X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, Z jelentése NH-csoport vagy oxigén- vagy kénatom-, azzal jellemezve, hogy a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4, Rs, R«, X, Y és Z jelentése a 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
