196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 A fenti terméket 200 ml metanolból ismételten átkristályosítjük, hűtőszekrényben 4 órán át állni hagyjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 31 8 (52%). A fenti terméket 285 ml vízben és 15 ml sósavban (d= 1,18) oldjuk, az oldatot szűrjük, és a bázist 25 ml ammónium-hidroxidda! (d= 0,90) kicsapjuk. A kapott darabos anyagot leszívatjuk, összeaprítjuk és 100 ml metanollal elkeverjük, a kapott keveréket viszszafolyatás mellett addig melegítjük, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Ezután a terméket hűtőszekrényben 1,5 óra alatt kikristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 22 g (37%), op.: 147 °C. Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek. 39. Példa N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazoIil)-amino]-5-klór-benzamid 1. lépés: Metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-benzoát 104 g N-(2-klór4-metoxi-karbonil-5-metoxi-fenil)-N’-(2-hidroxi-l-etil)-tio-karbamidot, 846 ml metanolt és 80 ^ metil-jodidot 4 literes lombikba mérünk, 50-55 u hó'mérsékletn 1 órán át melegítjük, majd 40 °C-ra visszahűtjük és 320 ml metanolban oldott 20 g nátriumot adagolunk hozzá vékony sugárban. A kapott reakciókeveréket ezuátn visszafolyatás mellett 3,5 órán át melegítjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 1000 ml vízben és 40 ml ammónium-hidroxidban (d= 0,90) oldott 40 g ammónium-kloridot adagolunk hozzá. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, majd ismételten 600 ml vízben oldott 40 ml ammónium-hidroxidot (d= 0,90) adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot leszívatjuk, a kristályos anyagot 30 ml sósav (d= 1,18) és 300 ml vízelegyében oldjuk melegítés nélkül, az oldatot szűrjük és a szűrletet 40 ml ammónium-hidroxiddal (d= 0,90) meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot, amely gumiszerű anyag, kikristályosítjuk, a szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 68,5 g (74%), op.: 154 °C. Az NMR spektrum kis mennyiségű szennyeződés jelenlétét mutatja ki. 2. lépés: N-(Díetil-amino-etil)-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-benzamid 34,2 g 2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-metil-benzoátot, 70 ml metanolt és 33 g dietil-amino-etil-amint 250 ml-es lombikban mérünk, majd visszafolyatás mellett kb. 31 órán át melegítjük. A teljes oldódás kb. 2,5 óra után következik be. A reakcióidő lejárta után, az anyagot lehűtjük, az oldatot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adagolunk, és a kapott oldatot 50 ml vízzel háromszor mossuk. Ezután 150 ml butil-acetátot adagolunk hozzá, a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 200 ml butil-acetátot adagolunk és az anyagot melegítés közben oldjuk, majd 1 éjszakán át 20 °C-on kristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, 50 °C-on szárítjuk, mennyisége 25 g (57%). A fenti fehér színű terméket 100 ml izopropanolból átkristályosítjuk, majd 3 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, végül leszivatjuk, kis mennyiségű oldószerrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége 22,5 g (51%). A fenti terméket 150 ml víz és 173 ml (N) sósav elegyében oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet 20 ml ammóníum-hidroxiddal (d= 0,90) meglúgosítjuk. A keveréket ezután 2 napon át 20 °C-on kristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége 18 g (41%), op.: 137 °C. Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek. 40. Példa N-(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil>amino]--5-klór-benzamid 42,7 g metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-aniino]-5-klór-benzoátot, 65 nd metanolt és 46,2 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint 250 jnl-es lombikba mérünk, a kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 26 órán át melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot 125 ml etil-acetátból kikristályosítjuk. Az anyagot 4 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kristályos anyagot leszívatjuk, háromszor 30—30 ml etil-acetáttal mossuk és 50 C-on szárítjuk. A termék mennyisége 32,3 g (53%), op.: 159 °C. A fenti terméket 80 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, majd szárítás nélkül ismételten 1200 ml etil-acetátból. Ezt a keveréket leszívatjuk, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 20 g (33%), op.: 161 °C. Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek. A monohidroklorid vegyület kb. 32%-ban oldódik vízben. Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek hatására és toxicitására vonatkozóan. Az (1) átalános képletű vegyületek szerkezete alapján várható, hogy azok az ismert, különböző metoxi-benzamid származékokhoz hasonlóan antidopamin hatásúak és antiemetikus vagy pszichotropikus szerként alkalmazhatók. A biokémiai és farmakológiai vizsgálataink azonban azt mutatták, hogy a kémiai hasonlóság ellenére a találmány szerinti vegyületek: — nem kötődnek a D, vagy D2 típusú dopamin-receptorokhoz az in vitro vizsgálatok során, — nem okozzák a prolaktin növekedését in vivo, amely az antidopamin hatású bizonyos vegyületek jellemzője, amelyek bizonyos hipofízis dopamin receptorok blokkolása útján hatnak, — nem közömbösítenek bizonyos viselkedési hatásokat (hányás, kúszás (climbing), túlzott aktivitás, sztereotip mozgások), amelyeket kutyáknál, patkányoknál, egereknél idéznek elő dopamin-agonista hatóanyagokkal, így például apomorfinnal vagy amfetaminnal, a gyógyszerek antidopamin hatásának kimutatására és mérésére, — nem okoznak központi depressziós hatást, kivéve bizonyos eseteket, a nagy dózisokat, amelyek azonban már toxikusak és így gyógyászatban már 196.794 5 10 15 2‘J 25 30 35 40 45 50 55 60 17
