196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 A fenti terméket 3 órán át 660 ml víz és vízben oldott 20 g nátrium-hidroxiddal 80 °C-on keverjük, majd melegen szűrjük, kétszer 300-300 ml vízzel mossuk, a szűrőn maradt anyagot 3 liter vízben és 30 ml koncentrált sósavban oldjuk (pll= 1), majd aktívszénnel kezeljük és 50 ml ammónium-hidroxiddal kicsapjuk. A csapadékot 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és 5 napon át 60 °C hőmérsékleten foszfor-pentoxidon szárítjuk. Ily módon 44,6 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal= 56,5%). Op. (Kofler): 225 C. H20-tartalom:- <0,1%. . Tisztaság: 99,6%. Cl-tartalom: 11,47% (számított: 11,48%). Az NMR és IR spektrum-adatok kompatibilisek. 36. Példa N-(lzopropil)-2-metoxi4-[(lH4,5-díhidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 85,05 g metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 200 ml etilénglikolt és 53 ml izopropil-amint 1 literes, háromnyakú lombikba helyezünk és 120 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 200 ml vizet és 30 ml 40%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk és a keverést további 1 órán át 70—75 °C-on folytatjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, leszívatjuk, kétszer 250—250 ml acetonnal mossuk és 70 C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 65,5 g (70,3%), op.: 251 °C. NMR: kompatibilis, az észter éppen kimutatható. Tisztítás: 64,2 g fenti terméket 110 °C-on 275 ml dimetil-formamidban oldunk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kapott terméket leszívatjuk, acetonnal mossuk, szárítjuk, mennyisége 47,6 g, op.: 251 °C. A kapott anyagot 475 ml víz és 15 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 30 ml 25%-os ammónium-hidroxiddal kicsapjuk. Hűtőszekrényben 2 órán át tároljuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxidot, 60 °C-on 4 napon át szárítjuk.. A kapott termék mennyisége 41,8 g, tisztítási kihozatal 65%. Analízisadatok: Op. (Kofler): 249 °C. Hj O-tartalom: 0,1%. Tisztaság: 100,0%. Cl-tartalom: 11,39% (számított: 11,41%). N-tartalom: 18,12% (számított: 18,03%). Az NMR és ÍR spektrum kompatibilis. 37. Példa N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(4,5 --dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid 1. lépés: N-(5-Metoxi4-metoxi-karbonil-2-klór-fenil>N’-(2-hidroxí-l -etil)-tiokarbamid 71 g etanol-amint és 350 ml metilén-klorídot 2 literes lombikba adagolunk, majd 100 ml metilén-kloridban oldott 181 g metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot csöpögtetünk hozzá 15-20 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük, miután a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a kiváló csapadékot leszívatjuk, kis mennyiségű metilén-kloriddal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 188 g (84%) terméket nyerünk, op.: 164-170 °C. NMR: kompatibilis, 2. lépés: Metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzoát 64 g N-(5-metoxi4-metoxi-karbonil-2-klór-fenil)-N’-(2-hidroxi-l-etil)-tio-karbamidot és 375 ml metanolt 1 literes lombikba mérünk, hozzácsepegtetünk 20 ml kénsavat (d= 1,83) 20 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és 1000 ml víz és 300 g jég keverékébe öntjük. Az így kapott keveréket ezután ammónium-hidroxiddal (d= 0,90) pH= 9-10 körüli értékre beállítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 56 g (93%), op.: 189 °C. Az NMR spektrum kompatibilis. 3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid 45 g metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il):amino]-5-klór-benzoátot 90 ml metanolt és 41,3 g dietil-amino-etil-amint 250 ml-es lombikba mérünk, visszafolyatás mellett 2 napon és 2 éjszakán át melegítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz 150 ml vizet és 450 ml etil-acetátot adunk, a kristályos terméket leszívatjuk, kis mennyiségű éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 41,5 g (72%), op.: kb. 112 *C. A fenti terméket kétszer átkristályosítjuk, forrón aktív szénnel kezeljük, a kristályosításhoz először 530 ml, majd 450 ml etil-acetátot alkalmazva. A kapott termék mennyisége 20 g (34%), op.: 162 °C. A fentiek szerint kapott termék kompatibilis, bár kis mennyiségű oldószert tartalmaz. Ennek eltávolítására a termékhez 180 ml vizet és 12 ml sósavat (d= 1,18) adagolunk, a kapott oldatot szűrjük és ammónium-hidroxiddal (d= 0,9) a pH értéket 9—10 körüli értékre beállítjuk. A szuszpenziót 2 órán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 15,5 g (27%), op.: 166 °C. Az NMR spektrum kompatibilis. 38. Példa N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(4,5--dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid 45 g metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-l ,3-tlazol-2- -il)-amlno]-5-klór-benzoátot 50 ml l-etil-2-amino-metil-pirrolidint és 90 ml metanolt 250 ml-es lombikba mérünk és visszafolyatás mellett 3 napon át melegítjük. Ez idő alatt a termék teljesen feloldódik. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a pasztaszerű maradékhoz 30 ml vizet adunk, és először 400 ml, majd 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 200 -200 ml vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A pasztaszerű maradékot 300 ml etil-acetátból kikristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, kis menynyiségű oldószenei mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 47,5 g (80%), op.: 144-148 °C. 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
