196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 A szűrlet betöményítésével (50 mfj egy további 8 g-os mennyiséget nyerünk (op.: 192 C), amely igen kevés szennyeződést tartalmaz. Teljes kihozatal 40%, tisztaság 98,6%. Cl-tartalom: 8,83% (elméleti: 9,64%). H,0%: 0,1%. 33 g fenti terméket 250 ml izopropanolból átkristályosítunk és aktívszénnel kezeljük. A csapadékot leszívatjuk, izopropanollal mossuk és szárítjuk, menynyisége 26 g. 23.8 g fenti terméket 238 ml vízzel elkeverünk, hozzáadunk 6,5 ml ecetsavat, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 20 ml ammóniával kicsapjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és 70 °C-on vákuumban foszforsavanhidrid felett szárítjuk. Ily módon 20,5 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal: 67,8%), op.: 206 °C, tisztaság: 98,2% (számított: 99,8%). NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek. G-tartalom: 8,26% (korrigált: 8,39%., számított: 8,44%), H20-tartalom: 1,6%. 31. Példa N-[/l-(2-Ciklohexenil)-2-pirrolidinil/-metil]-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 36.8 g (0,130 mól) metil-2-metoxi4-[(l H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 73 ml metanolt, 46,8 g (0,260 mól) l-{2-ciklohexén-l-il)-2-amino-metil-pirrolidint és 3 csepp sósavat (d= 1,18 g) 250 ml-es lombikba mérünk, a kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 70 órán át melegítjük, amikoris az észter fokozatosan feloldódik. Ezután a kapott oldatot 20 °C-ra lehűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 200 ml vizet adunk. A termék kristályos formában válik ki, amelyet leszívatunk, sok vízzel (6 x 80 ml) mossuk és 50 °C-on 2 napon át szárítjuk. A szűrlet oldhatatlan olajos anyagot tartalmaz. Kihozatal: 45,6 g (85%), op.: 186 °C. A fenti terméket 250 ml 95%-os etanolból átkristályosítva, leszívatva és kétszer mosva 35,4 g (63%) terméket nyerünk, op.: 204 °C. Az NMR és IR spektrum-adatok kompatibilisek. 32. Példa N-(2-PirroIidinil-metil)-2-meto xi-4-[( 1H-4,5- -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 141 g (0,5 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 250 ml etilénglikolt és 100 g (1 mól) 2-amino-metil-pirrolidint háromnyakú lombikba mérünk és 70 °C-on 72 órán át keverjük, majd lehűtjük és 1,5 liter hideg vízbe öntjük, A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 107,2 g terméket nyerünk, kitermelés 60,9%, op.: 195 °C. NMR: kompatibilis, de a termék szennyezést tartalmaz. A fenti szűrletet kétszer 500-500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 100 ml vízben elkeverjük. A kapott szuszpenziót 2 órán át keverjük, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 8,5 g (4,85%) terméket nyerünk, op.: 188-199 °C. NMR: kompatibilis, de szennyezést-tartalmaz. 120 g terméket 360 ml propanolból átkristályosítunk, aktívszénnel kezeljük, lehűtjük, leszívatjuk, 50 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott termék mennyisége 90 g. A szűrletet betöményítve további 20 g anyagot nyerünk. A fenti két terméket egyesítve a 110 g anyagot 0,5 liter vízben szuszpendáljuk, sósavval megsavanyítjuk, amíg teljesen feloldódik, majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 55 g terméket nyerünk. NMR: kompatibilis. 30,8 g terméket 118 ml desztillált vízben oldunk és hozzáadunk 189,13 ml sósavat. A kapott oldatot aktívszénnel kezeljük 21 ml 1 normál nátrium-hidroxiddai és 20 ml vízzel meglúgosítjuk, a kapott szuszpenziót 15 percig keverjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, mossuk és 60 °C-on vákuumban foszfor-pentoxidon 4 napon át szárítjuk. Ily módon 25,5 g terméket nyerünk, op.: 206 °C, tisztaság (korrigált): 100,9%. H20-tartalom: 1,3%, Cl-tartalom (korrigált): 9,92%, (számított: 10,07%). NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek. 33. Példa N-(Dietil-amino-etil)-2-alliloxi4-[(lH4,5--dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 1. lépés: Metil-2-hidroxi4-acetamido-5-klór-benzoát 430 g metil-2-hidroxi4-acetamino-benzoátot és 2150j; ecetsavat 4 literes lombikba mérünk kb. 35— —40 tZ-ra melegítjük és 278 g N-klór-szukdnimidet adagolunk hozzá. A hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk addig, amíg a szilárd anyag feloldódik, majd 50 C-ra emeljük és ezen az értéken tartjuk 23 órán át. Ekkor kristályos anyag jelenik meg, amelyet 20 °C hőmérsékletre lehűtünk és 20 liter, 2 kg jeget tartalmazó vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk, mennyisége 483,5 g (96%), op.: 150-154 °C. 2. lépés: Metil-2-alliloxi4-acetamido-5-klór-benzoát 428 g metil-2-hidroxi4-acetamido-5-kIór-benzoátot, 1990 g dimetil-formamidot, 8,8 g benzil-tributil-ammónium-kloridot 266,6 g kálium-karbonátot és 164 g allil-kloridot 4 literes lombikba mérünk, 1 órán át 50 °C hőmérsékleten, majd 60 °C hőmérsékleten, majd 70 °C-onfemajd 80 °C-on 1—1 órán át melegítjük. Ezután 20 bC-ra visszahűtjük és a reakciókeveréket 2 kg jeget tartalmazó 2385 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége 463 g (93%), op.: 104-106 °C. A fenti terméket 1200 ml toluolból átkristályosítva 294 g (59%) tisztított terméket nyerünk, op.: 111-112 °C. 3. lépés: Metil-2-alIil-oxi4-amino-5-kIór-benzoát 293,5 g metil-2-allil-oxi4-acetamido-5-klór-benzoátot és 1426 ml metanolt 3 literes lombikba mérünk, hozzáadunk 108 g kénsavat (d= 1,83) vékony sugárban és hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni. Az adagolás befejezése után a keveréket 1,5 órán át visz-196.794 5 10 15 Í0 25 30 35 40 45 50 55 60 14
