196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 mérünk és 100 “C-on 5 órán át keverjük. A szilárd anyag kb. 85—90 °C hőmérsékleten teljesen feloldódik. Az oldatot visszahűtjük 20 °C-ra és hozzáadunk 470 ml vizet és 50 ml ecetsavat. A reakciókeveréket ezután dekantáljuk, a szerves fázist 250 ml vízzel mossuk és a vizes fázis pH-ját 160 g nátrium-karbonát adagolásával pH= 10-es értékre beállítjuk. Ekkor lassan kristályos anyag válik ki, amelyet leszívatunk, vízzel mosunk és szárítunk. Mennyisége 90,1 g (85,1%), op.: 130-180 °C. 109,4 g fenti terméket 440 ml etanolban oldunk, aktívszénnel kezelünk, szűrünk, hidegen kristályosítunk, leszívatunk, etanollal mosunk és szárítunk. Ily módon 88 g terméket nyerünk (80,4%), op.: 167 °C, tisztaság: 94,3%. NMR: kompatibilis (oldószer kimutatható). 3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(lH-4,5- -dihidro-4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 31.15 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH4,5-dihidro-4,4)-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 35 nil ctilénglikolt és 23,2 g (0,2 mól) dietil-amino-etil-amint 200 ml-es, háromnyakú lombikba mérünk és 80 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml vizet adunk hozzá, a reakciókeveréket lehűtjük leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 33,4 g (84,45%) terméket nyerünk, op.: 194 °C. A fenti terméket 200 ml 50—50 térfogatarányú izopropanol—víz elegyben melegen oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, a fenti oldószerrel mossuk és 1 éjszakán át 60 C-on, majd 1 éjszakán át 70 °C-on szárítjuk. Dy módon 26 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 77,8%, op. (Kotier): 189 C, tisztaság: 98,1%. Tömegveszteség 100 °C-on: 0,06%. G-tartalom: 9,02% (számított: 8,95%), N-tartalom: 17,67% (számított: 17,69%). Az NMR és ÍR spektrum-adatok kompatibilisek. 28. Példa N-(l-Allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4--[(lH-4.5-dihidro-4,4-dimetiI-2-imidazolil)-amino]--5-klór-benzamid 31.15 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 35 ml etilénglikolt és 28 g (0,2 mól) l-allil-2- -amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú lombikba mérünk és 80 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük (az NMR észter jelenlétét már nem mutatja ki^. Ezután 150 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, 5 bC hőmérsékletre lehűtjük, leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 26,7 g terméket nyerünk, kitermelés 63,6%, op.: 160 °C. A fenti terméket 265 ml etil-acetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, etíl-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 18,9 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 70,8%, op. (Kofler): 161 °C, tisztaság: 98,4%. Szárítási tömegveszteség: 0%. Cl-tartalom: 8,41% (számított: 8,44%), N-tartalom; 16,45% (számított: 16,68%). Az NMR és ÍR spektrum adagok kompatibilisek. 29. Példa N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-[ 1H-4,5 -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 1. lépés: 2-KIór-4-(dietil-amino-2-etil-amino-karbonil)-5-metoxi-fenil-nátrium-ditiokarbamát 600 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5- -klór-benzamidot és 2,4 liter tetrahidrofuránt 6 literes, háromnyakú lombikba mérünk, majd hozzáadunk 144 g 50%-os nátrium-hidridet 20 perc leforgása alatt, kb. 25—30 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, végül 20 °C-ra visszahűtjük. Ekkor 400 ml szén-diszulfídot adagolunk hozzá vékony sugárban kb. 20 perc alatt, erőteljes keverés köbzen és a kapott keverhet lassan 50 °C-ra melegítjük és enyhe visszafolyatás mellett kb. 30 percig melegítjük. Ezután a keverést és a fűtést megállítjuk és az anyagot 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután leszívatjuk, kétszer 1,5-1,5 liter kloroformmal mossuk, szárítjuk 50 °C-on. Ily módon 886 g anyagot nyerünk. NMR: kompatibilis, kis mennyiségű szennyeződés kimutatható, kiindulási benzamid jelenléte azonban nincs. 2. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-izotiocianát-5-klór-benzamid 159 g nátrium-2-klór-4-(dietil-amino-2-etil-amino-karbonil)-5-metoxi-fenil-ditiokarbamátot és 470 ml dietil-étert 1 literes, háromnyakú lombikba mérünk, majd lehűtjük és hozzáadunk 43,4 g klór-hangyasavas-etil-észtert 20-22 °C hőmérsékleten 30 pere leforgása alatt. A reakciókeveréket, amelyben a szuszpendált kristályos anyag megjelenése megváltozik, 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az anyagot leszívatjuk, a csapadékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 87 g terméket nyerünk, op.: 100-150 °C, kihozatal: 63,7%. NMR: kompatibilis N-(dietil-amino-etilV2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid bázis nem mutatható ki. 3. lépés: N-(Dietil-amino-etil>2-metoxi-4-[(lH4,5- -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 105 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi4-izotiocianáto-5-klór-benzamidot és 1 liter xilolt 2 literes, háromnyakú lombikba mérünk és vékony sugárban szobahőmérsékleten kb. 15 perc alatt hozzáadagolunk 30 g etilén-diamint. Az adagolás alatt az anyag sűrűsödése figyelhető meg. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 10 órán át. Az oldhatatlan komponenst melegen leszűrjük és a szűrletet 10 °C-ra hűtjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 75 g terméket nyerünk, amely kb. 30—35% N-(dieti]-amino-etil)-2-metoxí4-amino-5-klór-benzamid bázist tartalmaz, op.: 140 °C. A fenti terméket 1 órán át 75 ml kloroformban keverjük, majd leszívatjuk és szárítjuk. A kapott 55 g termék, op.: 185 °C, még mindig tartalmaz 5-10% fenti benzamid-bázist. ‘ A terméket 400 ml etanolból átkristályosítjuk, az oldhatatlan anyagot melegen leszűrjük, a mikori» 36 g terméket nyerünk, op.: 197 °C. NMR: kompatibilis, szennyeződés nem mutatható ki. 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
