196793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil-1-(2H)-ftalazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 973 6 Kísérlet sorszáma Hatóanyag példasz. 1. 2. 3. 4. (ED-50) (mg/kg p.o.) (MED), % (mg/kg p.o.), % 1. 4,2 32 10:4-63 3: +91 2,1 10:+97 30:+382 2. 3,2 30 30:+87 — 10:+75 — 3. 8,3 30 10:+82 2,5: +22 4. 12,2 30 30: +34 — 5. 10,0 20,7 10:+103 10:+61 10:+222 6. 6,9 14,5 30:+101 — 7. 2,3 46,6 10:+154 10:+76 30: +230 30:+91 kusan szignifikáns változást okoz a gombnyomások számában (p = 0,05, Wilcoxon). A fenti két kísérlet során meghatározott MED értékek orális adagolásnál 2,5—30 mg/kg között 25 találhatók. A táblázatban a MED értékek mellett megadtuk a jutalom felvételének százalékos növekedését is. A fent ismertetett állatkísérletek mérési eredményeit a következő táblázat tartalmazza. Ezek az 30 eredmények egyértelműen bizonyítják az új bisz(tercier - butil - amino) - 1,3,5 - triazin - származékok antiepileptikus és axiolitikus hatását. Mivel az epileptikus rohamokat általában a stressz- és félelemhelyzetek váltják ki, az új ható- 35 anyagokban kombinált antiepileptikus és axiolitikus hatás különösen értékes az. epileptikus betegségek kezelésénél. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk. Ehhez a ható- 40 anyag megfelelő mennyiségét megfelelő segédanyagokkal tablettává, drazsévá, kapszulává, szuppozitóriummá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk, amelynek hatóanyag-tartalma legfeljebb 95 töineg%, előnyösen 10—75 tömeg%. 45 Az alkalmazott segédanyag kiválasztása szakember tudásához tartozik. Tablettázó segédanyagok, oldószerek, gélképzők, szuppozitórium-alapú anyagok és más hordozóanyagok mellett alkalmazhatók például aníioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeá- 50 torok, habosodásgáüók, ízesftőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek is. Az adagolást orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy rektálisan, előnyösen orálisan végezzük. Orális adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő ada- 55 lékanyaggal, így hordozóval, stabilizátorral vagy inert hígítóanyaggal keverjük és a szokásos módon megfelelő adagolási formává, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos ol- 60 dattá alakítjuk. Inert hordozóanyagként alkalmazható például a gumiarábikum, talkum, magnéziumkarbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállításához alkalmazható a száraz vagy nedves granulá- ®5 lás. Olajos hordozóanyagként vagy oidószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő segédanyaggal, így oldásközvetftővel, emulgeátorral vagy további segédanyaggal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például a víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegye. A napi dózis mértéke az elérni kívánt hatástól függ. Orális adagolás esetén a napi dózis általában 5—200 mg. Antiepileptikumként történő alkalmazás esetén a napi dózis 10—100 mg, amit 2,5—25 mg hatóanyag-tartalmú dózísegységekben adagolunk. Axiolitikumként történő adagolás esetén a napi dózis 5—50 mg, amit 1,0—0,20 mg hatóanyag-tartalmú dózisegységekben adagolunk. Természetesen alkalmazhatók ennél nagyobb vagy kisebb dózisok is, adott esetben összevont vagy felosztott adagolással. 1. példa 2,4-Bisz-(terc-butil~amino)-6-piperidino-1,3,5-triazin (oltalmi körön kívüli vegyület) 25,8 g 2,4 - bisz(terc - butil - amino) - ó - klór -1,3,5 - triazint kevertetés közben 18 g piperidin és 300 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás közijén forraljuk a teljes átalakulásig, amit vékonyréteg-kromatográfiásan Merck készlemezen (Kieselgel 60F-254) kloroform/metanol 9:1 futtatószerrel 254 nm-nél UV- lámpás detektálással vékonyréteg-kromatográfiásan követünk (R< “ 0,81). Forgó vákuumbepárlóban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 250 ml metilén-kloridban és 250 ml vízben felvesszük. A vizes fázis eltávolítása után a mctilén-kloridos oldatot alumínium-oxid/ semleges oszlopon tisztítjuk. A színtelen oldatból 4
