196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hogy feloldjuk 25 ml mctilén-kloridban, majd az oldathoz 25 ml 25%-os etanolos sósavoldatot adunk. A kapott elegyet bepároljuk, majd az üveges maradékot 75 ml forrásban lévő acetonban feloldjuk. Szobahőmérsékletre hűtés, majd dörzsölés hatására megindul a kristályosodás. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át, majd 0°C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A terméket ezután kiszűrjük, hit|eg acetonnal mossuk és vákuumban 1 órán át 6(r£-on Granusic márkanevű anyag fölött szárítjuk. így 8,5 g mennyiségben 250-25t C olvadásponttá terméket kapunk, amelyből izopropanólból végzett átknstályosítás után 8,29 g mennyiségben 250-251°C olvadáspontú anyag nyerhető. 3. példa 3,3-Bisz(3-piridiI-metil)-1 -fenil-in dolin-2-ondihidroklorid 0,3 mól N-fenil-indolin-2-on 300 ml benzollal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 0,36 mól nátrium-amidot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk (míg az ammóniafejlődés alábbhagy), és ezután szobahőmérsékletre visszahűtjük, 0,5 mól 3-pikolil-kloridot állítunk elő óvatosan a hidrokloridsóból a korábban a 2-pikoIil-klorid előállítására ismertetett módon, majd benzollal kiextraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az így kapott benzolos oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk intenzív mechanikai keverés közben nitrogénatmoszférában 20l C-on 30 perc leforgása alatt az N-fenil-indolin-2-onból származó anion oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egy adagban hozzáadunk ismét 0,36 mól nátrium-amidot. Miként korábban, most is a reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, amíg az ammóniafejlődés alábbhagy (erre közel 3 órára van szükség). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 20°C-on 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk további 0,5 mól 3-pikolil-klorid benzolos oldatát intenzív keverés közben. A 3-pikolil-klorid adagolásának befejezése után a rcakcióclcgyct visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és 300 ml 1 N sósavoldatot adunk hozzá intenzív keverés közben. A sósavas fázist elválasztjuk, majd a szerves fázist még kétszer 100 100 ml 1 N sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot meglúgosíljuk, mctilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk. vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és lrcpároljuk. A sötét színű olajat dietil-étcrrel eldörzsöljük, amikor egy adag tömör kristályt kapunk. Ezt kiszűrjük, majd dietil-éterrcl «jddig mossuk, míg a mosófolyadék színtelen lesz. így, 3.1 g mennyiségben 136,5 —138°C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ebből 2,8-g-ot feloldunk 100 ml 25%-os etanolos sósavoldatban. Kaparás hatására kristályosodás kezdődik (tömör kristályok), 0°C-on 1 órán át tartós állás után a fehér kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, 3,2 g mennyiségben a 1 56°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. A terméket feloldjuk 115 ml forrásban levő ctanolban, majd az oldathoz óvatosan 10 ml forrásban lévő acetont adunk. Az oldatot ezután 8 órán át zavartalanul lehűlni hagyjuk, majd egy éjszakán át 0°C-on tartjuk. A tiszta fehér kristályokat kiszűrjük, etanol és aceton 1 : 1 arányú, hideg el^gyével mossuk és infravörös lámpa alatt szárítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 156-165,5°C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk. 4. példa 3,3-Bisz(4-piridil-metil)-l -fenil-indolin-2-on-dihidroklorid Nitrogén-atmoszférában többnyakú edényben feloldunk 0,05 mól N-fenil-indolin-2-on minimális mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránban. Száraz fülkében egy csepegtető tölcsérbe bemérünk 0,05 mól litium-diizopropil-amidot, majd feloldás céljából a tölcsérbe vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk. A tetrahidrofurános litium-diizopropil-amid-oldatot tartalmazó csepegtető tölcsért eltávolítjuk a fülkéből lezárása után. Az indolin-oldatot lehűtjük) 30°C-ra majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk a litium-diizopropil-amid-oldatot -30 C-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ismét lehűtjük —30 C-ra és hozzáadunk 0,06 mól 4-pikolil-kloridot cseppenként 30 perc leforgása alatt —30 C-on. A 4-pikoliI-kioridot mint szabad bázist ugyanúgy állítjuk elő, mint korábban a 2-pikolil-kloridot, és 25 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldata formájában adagoljuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ismét lehűtjük -30°C-ra és hozzáadjuk ezen a hőmérsékleten 15 perc leforgása alatt a litium-diizopropil-amid második adagjának (0,05 mól) tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezzel egyidejűleg további 0,06 mól 4-pikolil-klorid-hidrokloridból a szabad bázist felszabadítjuk. A szobahőmérsékletű aniont tartalmazó reakcióelegyet ismét visszahűtjük, 30°C-ra, majd hozzáadjuk ezen a hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt cseppenként a második adag 4-pikolil-kIorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1-17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az esetleg reagálatlan aniont 50 ml telített ammónium-klorid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk. A tetrahidrofuránt ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot metilén-kloridban feloldjuk és a metilén-kloridos oldatot 100-100 ml 0,5 N sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített sósavas extraktumot 12 pH-értékre lúgosítjuk. majd 100-100 ml metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 20 g mennyiségű terméket kapva. 10—10 g nagyságú adagjait 200 mm hosszú és 50 ml átmérőjű, 40—63 um-es szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 69,46% etil-acetátból, 29,75% hexánból #és 0.79% trietil-aminból álló elegyet használva. így 19 2 g (93%) mennyiségben a 186,0-186,5°C olvadáspontú szabad bázist kapjuk. 19 g 3,3-bisz(4-piridiI-metil)-l-fenil-indolin-2-ont ezután dihidrokloridsóvá alakítunk 40 ml 25%-os etanolos sósavoldattal végzett kezelés útján. A 196 79 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
