196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 elegyhez 50 ml izopropanolt adunk, majd az így kapott oldatot forrásba hozzuk. Ezután az oldathoz addig adunk forrásban lévő acetont, míg vékony tűkristályok kezdenek képződni, (az oldószerek össztérfogata 300- 250 ml). Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűlni, majd egy éjszakán át 0 C-on állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük, majd hideg izopropanollal mossuk, 19,5 (84%) mennyiségben a 257— 258°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. (Megjegyezzük, hogy a termékben lévő víz mennyisége befolyásolja a dihidrokloridsó olvadáspontját, ha az olvadáspont mérésére szolgáló berendezésben a hőmérsékletet igen lassat^ emeljük, akkor az olvadáspont értéke 275—276 C) Egy második adag termék nyerhető ügy, hogy a szürletet bepároljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk és az oldathoz közel azonos térfogatú acetont adunk, az így kapott elegyet pedig először egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 6 órán át CrC-on állni hagyjuk. Így további 2,8 g 252-253°C olvadáspontú anyagot kapunk. Ha az utóbbi anyagot átkristályosítjuk, 2,4 g 257—258°C olvadáspontű terméket kapunk. A dihidrokloridsó összhozama 21,9 g (94%). 5. példa 3.3-Bisz(4-piridil-mctil)-l-metil-indolin-2-on-dilüdroklorid 0,05 mól l-metil-indolin-2-on 50 ml tetrahidrofuránnal készült, 30o(’-ra lehűtött oldatához 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,1 mól litium-diizopropil-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 30°C-ra visszahűtjük. A pikolil-klorid-hidrokloridnak szabad pikolil-klorid bázissá a korábbiakban ismertetett módon óvatosan végrehajtott átalakítását követően 0,21 mól 4-pikolil-klorid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csempénként hozzáadjuk 60 perc leforgása alatt —30 C-on a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán belül szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd lehűtjük és a reagálatlan aniont telített ammónium-klorid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk. Az adagolás befejezése után a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a maradékot benzol és 0,5 N sósavoldat adagolása útján elbontjuk. Ezt a maradékot ezután választótölcsérbe visszük és a szerves fázist még kétszer 0,5 N sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat meglúgosítjuk, benzollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk, így 2.9 g mennyiségben 149,9 150,9°C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk 25%-os etanolos sósavoldattal, majd etanol és aceton elegyéből kristályosítjuk. így légmennyiségben a 274,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa 3.3-Bisz(4-piridiI-metil)-l -(3-klór-fenil)-indolin-2-on-dihidroklorid A 3. példában ismertetett módon eljárva N-(3- -klór-fenil)-indolin-2-onból 24%-os hozammal a 275 276°C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő. 7. és 8. példák 3.3-Bisz(N-oxido-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-on és 3-(4-piridil-metil)-3-(N-oxido-4-piridil-me ti!)-1 -fenil-indolin-2-on Mágneses keverővcl végzett keverés közben 3,3- -bsiz(4-piridil-mctil)-l -fenil-indolin-2-on 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 4,14 g (0,024 mól) 80 85%-os 3-klór-perbenzocsav 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az ekkor megnedvesített keményítő-jódpapírral végzett viszgálat peroxidra negatív, így a metilén-kloridos oldatot 75 75 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyévcl cldörzsöljük, amikor 2,14 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely a bisz-N-oxidot, a mono-N-oxidot és kis mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. Ezt a keveréket ezután flash-kromatografálással, 40 63 t(m szemcseméretű szilikagélen, kloroform és metanol 90 : 10 térfogatqrányú elegyét használva eluálószerként tisztítjuk, így 1,18 g mennyiségben fő terméket kapunk, amelynek R.- értéke 0,34 és olvadáspontja 10 ml vízből való átkristályosítás után - 265,3 265,7°C. Nagy feloldóképességű tömegspektrum igazolja, hogy a -N-oxidról van szó. m/e 423,1595 (M+, 423,1582 számított érték C-^H-jjN^O^ összegképletre) A flash-kromatografálásriál kapott második frakció (200 mg) a mono-N-oxidként azonosítható, Rf = 0 41. op. 217,7-218,5°C. Tömegspektrum: m/e 407,1631 (M*, 407.1634 számított érték CtzHtjNjO-, összegképletre). Az 1—8. példák szerintC vegyületek és további, a példákban ismertetett módszerekkel előállított vegyületek adatait ismertetjük az. 1. táblázatban. 96 7 92 5 1C 1C 20 20 30 35, 40 45 50 7
