196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az. oxindolok szintézisében jártas szakember számára ilyen esetben sem gond azonban megfelelő módszer kiválasztása például a következőkben felsorolt módszerek közül. Így például a 2. reakcióvázlatban bemutatott, Friedel-C'rafts típusú cikloalkilezés mellett az X helyettesítővel szubsztituált oxindolok előállíthatok Gassman általános jellegű „azaszulfónium ion” átrendeződési módszerével (lásd a 3 897 451, 3 996 264 és 3 972 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, illetve a J. Am. Chem. Soc., 96, 5512 (1974) szakirodalmi helyet) vagy bizonyos esetekben 2-nitio fenil-ecetsavból (lásd Walker: J. Am. ('bem. Soc . 77, 3544 (1955) továbbá llardigger és munkatér ű: Helv. Cilim. Acta, 39, 514 /1956/). A 3,3-diszubsz.tituált 2-oxindol-származékok más, még közvetlenebb szintézise végrehajtható N-aril-hidrazidok Brunner-rcakciójának használatával (Org. Synthesis, 37, 60 /195 //, Rohrscheidt és munkatársai: Liebigs Ann. Client., 680 / 1978/) és helyettesített indulok közvetlen oxidációját magukba foglaló módszerekkel (Lawson és munkatársai: J. Org. Chem., 26, 263 /1961 /, R. L. Ilinman és munkatársai: ibid, 29, 1206 /1964/, Lawson és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 82, 5918 /1960/, Szabó-Pusztag és munkatársai: Synthesis, 276 /1979/). Az oxindolok előállítására további módszereket ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken: A. P. Kozikowski és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 43 (10), 2083 /1078/, T. Nakashima és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 17 /11/, 2293 /1960/, Y Tamura és munkatársai: Synthesis, 534 /1981 /, J. F. Bunnct: J. Org. Chem., 28. /1 /, 1 /1063/, R. R. Goehring: J. Am. Chem. Soc. 107 /z/, 435 /1985/, T. Hamada és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 29 /!/, 128 /1981 /, D. Ben-lshai és munkatársai: Tét. Lett., 21 jój, 569 72 /1976/, P. Parimoo: Indian J. Chem. 10 /] 7/, 764 /1972/, D. Klamann és munkatársai: Chem. Bér., 100/6/, 1870(1967/. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 2-oxindol-származékok előállítására rendelkezésre álló igen nagy számú módszer közül csupán néhány példa a fentiekben felsorolt szakirodalmi publikációkban ismertetett módszer. Az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti reagáltatásoknál kiindulási anyagként használt, D-CH2-H általános képle tű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyülctek a heterociklusos vegyületek kémiáját ismertető standard művekből, például Katritzsky és Rees „Comprehensive Heterocyclic Chemistry” c. könyvének 2—5. köteteiből (a könyvt 1984-ben a Pergamon Press New-York-i könyvkiadó gondozásában jelent meg) ismert módszerekkel állíthatók elő. Fgyes esetekben a megfelelő hidroxilvegyúletek (D = OH) előállítását is ismerteti a szakirodalom, ezeket a megfelelő, az. 1. és 2. reakcióvázlatok valamelyike szerinti alkilezésre alkalmas halovegyületekké (például D = Br) alakíthatjuk viszonylag enyhe reagensekkel (például PI13P . CBr4 képietű reagenssel). Alternatív módon a hidroxilvegyületeket a megfelelő szulfonátészterckké (például D jelentése metán-szulfoniloxicsoport) alakíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő szulfoníl-kloriddal rcagáltatjuk őket piridin vagy trictil-amin jelenlétében hűtés közben. Rendszerint 0°C és —20 C közötti hőmérsékletek előnyösek ezeknek a szulfonátoknak az, előállítása céljából. A találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk szabad bázisos formában vagy pedig gyógyászatiig elfogadható sóik formájában. A sóképzés szakember számára jól ismert művelet. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3.3- Bisz(2-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-on Nitrogén-atmoszférában 0,1 mól N fenil-indolin-2-on 200 ml benzollal készült oldatához, gyorsan hozzáadunk 0,1 mól tallium(()-etilátot, majd az így kapott elegyet rövid időre forrásba hozzuk. SO^C körüli hőmérsékleten nehéz csapadék kezd képződni. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 percen át végzett forralás után a reakcióclegyet lehűtjük, majd 200- 300 ml hexánt adunk hozzá a kicsapás teljessé tétele céljából. A csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, így 85%-os hozammal az, N-fenií indolin-2-on-talliumsót kapjuk sárga csapadék formájában. 0,22 mól 2-pikolil-klorid-hidrokloridot óvatosan a megfelelő szabad bázissá alakítunk úgy, hogy feloldjuk 30 ml hideg vízben, a kapott oldatot 0 5°C- ra lehűtjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szabad bázist 100 100 ml benzollal háromszor kiextraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük, a hőmérsékletet legfeljebb l()°C-on tartva. Az. így kapóit oldathoz, hozzáadjuk az. N-fcnil-indolin-2-on-talliumsót, majd 200 ml benzolt. Az így kapott reakcióclegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűlés után a kivált tallium-kloridot kiszűrjük. A bázikus terméket a szőriéiből 0,5 N sósavoldattal kiextraháljuk, majd ammónium-hidroxiddal végzett kezelés útján szabad bázissá visszalakítjuk és metilén-kloriddal kiextraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó sűrű, sötétvörös olajat feloldjuk 50 ml dietil-éterben, majd üvegrúdda! végzett dörzsölés útján a kristályosítást megindítjuk. A kristályosodás rövid időn belül befejeződik. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-étcrrel mossuk és szárítjuk, 11,2 mennyiségben 107 111°C olvadáspontú terméket kapva. A terméket ezután flash-kromatografádásnak vetjük alá 40 60 mikron szemcseméretű „silica gel 60’, tölteten (az. E. Merck cég terméke), 250 mm hosszú és 50 mm átmérőjű oszlopot használva. Az, eluáláshoz metilén-klorid és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét és a detektáláshoz 256 um-es Gow-Mac detektort használunk. 100-100 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-10. frakcióból 8,2 g mennyiségben a tiszta szabad bázis különíthető el, amelynek olva•dáspontja 129-130°C és R-értéke 0,33 szilikagélen, futtatószerként metilén-klorid és metanol 95 : 5 gatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények a ^26^21^3^ képlet aíapjá*1: számított: C% = 80,05, H% = 5,65, N% = 10,67, talált: C% = 79,77, H% = 5,41,N%= 10,73, 2. példa 3.3- Bisz(2-piridiI-metil)-l-feni!-indolin-2-on-dihidroklorid 8,2 g 3,3-bisz(2-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2- -ont a megfelelő dihidrokloridsóvá alakítunk úgy, 196 7Ö2 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 53 55 60 5
