196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ben oldott állapotban, egy vízzel elegyedő oldószert, például benzolt vagy toluolt, egy fázistranszfer-katalizátort, például benzil-trietil-ammónium-kloridot és két mólekvivalens D-CH2-H általános képletíí alkilezőszert használva. Ilyen körülmények között intczív keverés és megemelt reakcióhőmérsékletek, például 60-80°C segíthetik elő a 3,3-dialkilezett oxindollá való átalakítást. Ha a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanulsága szerint teljes, a fölös aniont elbontjuk telített ammónium-klorid-oldat adagolása útján, majd a reakcióelegyet egymás után savval és bázissal kezeljük a semleges kiindulási anyagok eltávolítása céljából. A bázikus jellegű termék tisztítását általában hagyományos tisztítási módszerekkel, például flash-kromatografálással, majd szükséges esetben az ezt követő kristályosítással végezhetjük. A tiszta bázist (egyetlen folt vékonyrétegkromatográfiás és analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatban) dihidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy kis fölöslegben véve 25%-os sósavoldatot adagolunk oldószerben, például etanolban. Általában azonos térfogatú acetont adva a forrásban levő reakcióelegyhez tiszta színtelen kristályokat kapunk hűtéskor. Kristályos termék előállításához használhatunk más, a szakember számára jól ismert módszereket is. A hidrokloridsőt átkristályosíthatjuk izopropanolból, 1-propanolból, etanolból, 95%-os etanolból, metanolból vagy egy alkoholnak acetonnal, etil-acetáttal, izopropil-acetáttal vagy acetonitrillel alkotott elegyéből. A hidrokloridsőt átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-foszfáttal, ammónium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján, majd felvehetjük egy szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal és újra kicsaphatjuk egy másik gyógyászatilag elfogadható savval, például maleinsawal, metán-szulfonsawal, naftalin-2-szulfonsawal, borkősawal vagy hidrogén-bromiddal alkotott sója formájában. Miként azt a 2. reakcióvázlatban ábrázoljuk, alternatív módon bázisként használhatunk tallium-(l)-etilátot is. Az indolinont feloldjuk egy alkalmas oldószerben, előnyösen meleg benzolban, majd gyorsan hozzáadunk ekvimoláris mennyiségű tallium(l)-etilátot a kapott oldathoz. Az (V) általános képletű szerves talliumvegyület kicsapódik mérgező, sárgás, kristályos, stabil csapadékként és így szűréssel elkülöníthető. 85 -95%-os hozammal. Toxicitásukra tekintettel a talliumvegyületek kezelését igen gondosan kell végezni. A szerves talliumvegyületek általában reakcióba lépnek elektrofil vegyületekkel, monoalkilezett termékeket képezve. Igen erős elektrofil vegyületek, például pikolil-kloridok vagy benzil-kloridok használata esetében azonban 3,3-dialkilezett termékek képződnek, miként ez a 2. reakcióvázlatból és az 1. példából kitűnik. Valamely (V) általános képletű tallium-indolin-származékot egy elektrofil vegyülettel, például pikolil-kloriddal melegítünk egy közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluoíban 30UC és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten néhány óra és 24 óra közötti időn át. Előnyösen 80°C-on 24 órás reakcióidővel dolgozunk. Ha vékonyrétegkromatográifás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes, a kicsapódott tallium-kloridot kiszűrjük, a visszamaradó szerves oldatot megsavanyítjuk, majd meglúgosítjuk, ezután tisztítjuk és adott esetben sóképzésnek vetjük alá, miként ezt már a korábbiakban ismertettük. Az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű oxindol-származékokat a szakirodalomból ismert általános szintetikus, módszerek közül számos módszerrel előállíthatjuk. így például valamely (VI) általános képletű helyettesített anilin-származék klór-acetil-kloriddal való reagáltatása a (VII) általános letű amid-származék előállítása céljából jól ismert. Ezt a reagáltatást a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be. A p = 0 értékű, R helyén helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű diaril-amin előállítása a szakirodalomból jól ismert. A számos ismert módszer közül jónéhánynál egy N iril-fenilén-diamint diazotálnak, majd a megfelelően helyettesített diaril-aminnal például Sandmeyer-reakcióba visznek. A szerves preparatív kémiában jártas szakember számára nem gond a példákban ismertetett találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges megfelelő diaril-aminok szintetizálása. Az e célra a legújabban ismertté vált szintézismódszerek közé tartozik a Katritzsky és munkatársai által a J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I., 2611 (9983) szakirodalmi helyen ismertetett módszer, a Corwin és munkatársai által a Chem. Commun., 4, 238 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszer vagy a 4 431 841A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer. A p = 1 értékű (VI) általános képletű N-szubsztituált anilin-származékok is előállíthatok a szerves kémiából jól ismert szintetikus módszerekkel, például a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely megfelelő karbonsav-kloriddal egy anilint reagáltatunk, majd a kapott ainidot litium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal redukáljuk tetrahidrofuránban 67°C körüli hőmérsékleten. Miként ugyancsak a 3. reakcióvázlatban bemutatjuk, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű oxincol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű amid-származékot egy Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében gyűrűz.árási reakcióba viszünk. Az e célra alkalmazható más Lewissavakra példaképpen megemlíthetjük az ón-tetrakloridot vagy a bór-trifluoridot. Ezeket a (VII) általános képletű amid szerkezetétől függően használjuk. Ha egyáltalán használunk oldószert, minőségét a konkrét esetben alkalmazott ciklizálandó (VII) általános képletű vegyület és Lewis-sav milyenségétől függően választjuk meg. E célra gyakran nitro-benzolt, tetraklór-etánt, etilén-dikloridot vagy metilén-kloridot használunk. Általában azonban előnyös az alumínium-klorid használata oldószer nélkül. Ha az X helyettesítő elektronakceptor jellegű és elektrofil helyettesítéssel szemben dezaktivál azt az aromás gyűrűt, amelyhez kapcsolódik és ha V elektrondonor jellegű vagy aktiválja a gyűrűt (amikor R jelentése helyettesített fenilcsoport), akkor a (II) általános képletű oxindol-származékok előállítására más módszerek célszerűbben bizonyulhatnak. 196 79 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
