196789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tápláléktól és 19 órán át megfosztunk a víztől. A patkányoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületek 0,5%-os vizes karboxi-metil-cellulózos oldatát 6, 10 vagy 20 mg/testtömeg kb. dózisban. A vizsgálandó vegyidet beadása után 30 perccel 1 ml 0,2 n hidrogén-klorid — 50%-os vizes etanol elegye! adunk orálisan a patkányoknak. Az etanolos hidrogén-kloriddal való kezelés után 1 órával a patkányokat leöljük. Gyomrukat kipreparáljuk, nyelőcsövük alsó részét csipesszel összecsípjük. A teljes gyomrot 1%-os vizes formalin-oldatba merítjük kb. 10 percre, majd a fixálás után a gyomorkaput a nagy görbület mentén felnyitjuk, majd vízzel öblítjük. Megvizsgáljuk a gyomornyálkahártyát, a gyomormirigyeken és a gyomorkapun keletkezett nekrotikus légiókat és eróziókat anatómiai mikroszkóp alatt vizsgáljuk meg, és meghatározzuk a léziók hosszát (mm-ben megadva). A fenti vizsgálatok eredményeiből meghatároztuk az EDS0 értékeket, azaz azt a koncentrációt, amelyben a vizsgált vegyületek a nekrotikus léziók keletkezését 50%-ban gátolták. A kagott EDS0 értékeket a II. táblázatban ismertetjük, sszehasonlító mintaként omeprazolt alkalmaztunk. II. táblázat Vizsgált vegyidet ED50 (mg/kg, p.o.) Az 1. példa szerinti vegyület 11,54 Az 5. példa szerinti vegyület 8,59 A 6. példa szerinti vegyület. 12,65 A 7. példa szerinti vegyület 9,77 A 13. példa szerinti vegyület 9,17 A 21. példa szerinti vegyület 14,60 A 22. példa szerinti vegyület 8,13 A 40. példa szerinti vegyület 2,84 Omeprazol (összehasonlító minta 34,06 A II. táblázatban ismertetett eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek EDJ0 értéke a nekrotikus léziók gátlásában lényegesen előnyösebb, mint az omeprazol ED50 értéke, azaz az etanol-hidrogén-klorid-eleggyel indukált gyomorfekély gátló hatásuk, illetve sejtvédő hatásuk jobb, mint az omeprazolé. A következőkben a táblázatban példaszámokkal jelölt vegyületeket nevezzük meg: 21. példa: 5-metoxi-2-/(5-metil-4-piperidino-2-piridiU-metil-tio/-indol, 22. példa: 2-/(4-piperidino-2-piridil)-metil-tio/-indol, 40. példa: 3-/(5-metil4-piperidino-2-pirídil)-metil-tio/-indol. 4. Vizsgálati példa Oyomorsavkiválasztás gátlása Donryu-törzsbe tartozó 210—240 g testtömegű hím patkányokat 24 órán át éheztetünk, majd 1,2 p.'kg uretán intraperitoneális beinjektálásával aneszictizáljuk őket. A patkányok kétoldali bolygóidegét a nyaki részen sebészileg átvágjuk, és a piloruszba, valamint a nyelőcsőbe kanült ültetünk, és rögzítjük Ghosh és Schild módszere szerint /Brit. J. Pharmacol. 13. 54 (1958)/. A nyelőcsövi kanülön bevezetve 40 °C hőmérsékletű 0,9%-os vizes sóoldatot (pH= 8,5) áramoltatunk át gyomron 1 ml/perc sebességgel. A pilóruszi kanülön távozó elfolyó pH-ját mérjük. Amikor az elfolyó pH értéke állandósult, a nyaki vénába illesztétt kanülön át 5 pg/kg tetragasztrint, a gyomorsavkiválasztást stimuláló anyagot, adunk be az állatnak. A tetragasztrin beadása után állandó időközönként mérjük az elfolyó pH-jának csökkenését. Ezt követően a vizsgálandó" vegyidet metanolos oldatát adjuk be intravénásán a patkánynak és 15 perc múlva ismét tetragasztrint adunk be neki. A pH-méréssel kapott eredményekből értékeljük a vizsgált vegyületek ED50 értékét, azaz a gyomorsavkiválasztást 50%-ban gátló koncentrációt. Az EDJ0 értékeket a III, táblázatban ismertetjük. III. táblázat Vizsgált vegyület EDS0 (mg/kg, i.v.) * 1 Az 1. példa szerinti vegyület 7,58 Omeprazol (összehasonlító minta) 0,24 A Hl. táblázat eredményeiből látható, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület ED50 értéke magasabb, mint az összehasonlító mintaként alkalmazott omeprazol EDj0 értéke, amely értékek a gyomorsavkiválasztást 50%-ban gátló koncentrációt jelentik, azaz a találmány szerint előállított vegyület gyomorsavkiválasztást gátló aktivitása lényegesen enyhébb, mint az omeprazolé. így az előzőekben ismertetett 1-4. vizsgálati példák értékelése alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek enyhe gátló hatást fejtenek ki a gyomorsavkiválasztásra, míg jelentős sejtvédő hatással bírnak a gyomor nyálkahártyára. A találmány szerint előállított vegyületek emlősöknek és embernek adhatók gyomorfekély terápiás kezelésében fekélyellenes szerként. A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatok orálisan vagy nem-orálisan, például intramuszkulárisan, intraszubkután, intrarektálisan vagy intrakután. Előnyös az orális adagolás. Fekélyellenes szerként való alkalmazás céljára a találmány szerint előállított vegyületek megfelelő orális és nem-orális adagolásra alkalmas készítményekké formálhatók. Például a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók egy vagy több szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal (töltőanyaggal), kötőanyaggal, csúszást elősegítő anyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, antiszeptikummal, izotonicitást biztosító adalékkal, stabilizáló anyaggal, diszpergálószerrel, antioxidánssal, színezékkel, ízesítőanyaggal, vagy pufferoló anyaggal összekeverve. A fenti hordozó- és segédanyagok megegyeznek a fekélyellenes gyógyszerek formálására szokásosan használt anyagokkal. A gyógyászati készítmények formálhatók szilárd készítmények formájában, például tabletta, kemény kapszula, lágy kapszula, granulátum, por, finom por, pirula és pasztilla formájában, télszilárd készít-196.789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
