196789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mények formájában, például kúpok és kenőcsök formájában, valamint folyékony készítmények formájában, például injektálható oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, vagy szirupok formájában. A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekben adalékanyagként alkalmazhatunk például laktózt, fruktózt, glükózt, keményítőt, zselatint, magnézium-karbonátot, magnézium-alumínium-metaszilikátot, szintetikus alumínium-szilikátot, szilícium-oxidot, talkumot, magnézium-sztearátot, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy ezek sóját, gumiarábikumot, poli(etilén-glikol)-t, p-hidroxi-benzoesav-alkil-észtereket, cukorszirupot, etanolt, propilénglikolt, vazelint, viaszt, glicerint, nátrium-kloridot, nátrium-szulfitot, nátrium-foszfátot, vagy citromsavat. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma a készítmény típusától függően változó, általában 5—100 t% közötti a szilárd vagy félszilárd készítményekben. A folyékony készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1—10 t%. A találmány szerinti készítmények adagolása változó, függ a kezelendő emlős (beleértve az embert) fajától, az adagolás módjától, a betegség jellemzőitől és egyéb tényezőktől, de a szokásos adagolás 0,01—20 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap felnőtt személy számára. Természetesen az adagolást a kezelő orvos a körülmények figyelembevételével szabja meg. A fenti dózis adagolható egyszerre vagy napi több részletre elosztva. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. Példa 2-/(5-Metil4-piperidino-2-piridil)-metil-tio/-indol előállítása 1,34 g 8,98 mmól 2-merkapto-indol és 2,35 g, 9,00 mmól 2-klór-metil-5-metil4-piperidino-piridin-hidrogén-klorid 90 ml etanolban készült oldatához jéghűtés mellett 9,0 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Az elegyből a szerves oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz telített nátrium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot, majd kloroform, metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 83%-os hozammal 2,51 g cím szerinti terméket nyerünk kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 138-139 °C. ÍR (KBr, cm’1): 2930, 2800, 1600, 1440, 1420, 1400,1380,1350,1240, 1230,755,740. NMR (DMSO-d6, ppm) 1,30-1,90 (6H. m), 2,17 (3H, s), 2,60-3,00 (4H, m), 3,99 (2H, s), 6,48 (2H, sj, 6,80-7,60 (4H, m), 8,20 (1H, s), 10,80 (1H, széles 2. Példa 3-/(4-Dimetil-amino-2-piridil)-metil-tio/-indol előállítása 180 mg, 0,75 mmól (Ild) képletű S-(3-indolíl)-izotiurónium-jodid 5 ml etanolban készült oldatához jéghűtés mellett 0,86 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott 3-merkapto-indolt tartalmazó reakcióelegyhez 118 mg, 0,75 mmól 2-klór-metil4-dimetil-amino-piridin-hidrogén-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután 1,0 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, majd 20 ml vízzel meghígítva kicsapjuk a kristályokat belőle. A kristályokat kiszűrve 47%-os hozammal 130"mg cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 189— —191 °C. IR (KBr, cm'1): 1610, 1520, 1430, 1380, 1230, 1010,820,750. NMR (DMSO-d6, ppm): 2,70 (6H, s), 3,74 (2H, s), 6,10 (1H, d, J=2Hz), 6,30 (1H, dd, J=2,7Hz), 6,85-7,50 (5H, m), 7,90 (1H, d, J=6Hz), 11,20(1H, széles s). 3. Példa 2-/(5-Metil4-piperidino-2-piridil)-metil-szulfmil/-indol előállítása 80 mg, 0,24 mmól 2-/(5-metil4-piperidino-2- -piridil)-metíl-tio/-indol 2,4 ml kloroformban készült oldatához jéghűtés mellett 60 mg 0,35 mmól m-klór-benzoesavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keveijük. A reakcióelegyet ezután 10 ml kloroformmal hígítjuk, majd 2,5 ml 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 1 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyaghoz 20 ml etil-étert adunk, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. Ily módon 81%-os hozammal 68 mg cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 178 °C. IR (KBr, cm’1): 2950, 1595, 1235, 1020, 1010, 985,815,745. NMR (DMSO-d6, ppm): 1,10-1,70 (6H, m), 2,08 (3H, s), 2,20-2,70 (4H, m), 4,48 (1H, d, J=12Hz), 4,78 (1H, d, J=12Hz), 6,18 (1H, s), 6,68 (1H, széles s), 6,90-7,70 (4H, m), 8,09 (1H, s). 4. Példa l-Metil-2-/(5-metil4-piperidino-2-piridil)-metil-tio/-indol előállítása 62 mg finoman őrölt kálium-hidroxid 0,5 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenziójához hozzáadunk 80 mg, 0,24 mmól 2-/(5-metil4-piperidino-2- -piridil)-metil-tio/-indolt, majd az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 34 mg, 0,24 mmól metil-jodidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keveijük. Ezután az elegyhez 20 ml vizet adunk és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Dy módon 90%-os hozammal 75 mg cím szerinti terméket nyerünk olaj formájában. 196.789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 10
