196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 a szukróz.'Ha. a készítmény kapszula, például az előzőekben említett hordozóanyagokat alkalmazhatjuk kemény zselatin kapszulában. Ha a készítmény lágy zselatin kapszula, a diszperziók vagy szuszpenziók előállításánál szokásos hordozóanyagokat, például vizes gumioldatot, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat viszünk be a lágy zselatin kapszulába. A parenterálís készítmények a vegyületnek steril vizes vagy nemvizes hordozóanyagban készített, adott esetben parenterálisan elfogadható olajat, például polietilén-glíkölt, polivinil-pirrolídont, lecitint vagy szezámolajat tartalmazó oldatából, szuszpenziójából állnak. A kúpkészítmények az ilyen módon hatásos (1) általános képletű vegyiileteket tartalmazzák kötőanyagokkal és/vagy síkosítóanyagokkal, például polimer-glikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy egyéb alacsony olvadáspontra növényi viass/al vagy zsírral. A transzdermális készítmények a szokásos vizes vagy nemvizes hordozóanyagot, például krémet, kenőcsöt, oldatot, pasztát tartalmaznak és kialakításuk orvosi tapasz, por vagy membrán. Az inhalálással alkalmazható készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyeket aeroszol formában alkalmazunk a szokásos hatóanyagok, így például diklór-difluor-mctán, vagy triklór-fluor-metán alkalmazásával. A készítmények lehetnek behívással alkalmazható porok is. A készítmények előnyösen adagolási egységformában vannak, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, aeroszolos berendezéssel adagolható egységek, amelyekéiig beteg önmagának egy adagban adagolhat be. Az orálisan adagolható adagolási egység célszerű- - en 0,001, 3 mg/kg, előnyösen 0,005-1,5 mg/kg, a parenterálisan adagolható adagolási egységek célszerűen 0,001-1 mg/kg mennyiségű (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. • Orális adagolás esetén a napi adagolási mennyiség' célszerűen 0,001-12 mg/kg (1) általános képletű vegyidet. Parenterálís adagolás esetén a napi adagolási mennyiség célszerűen 0,001 4 mg/kg, például mintegy 0,005 1 mg/kg (1) általános képletű hatóanyag. A hatóanyagot adagolhatjuk naponta 1—4- szer, a szívteljesítmény növeléséhez szükséges menynyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények pozitív inotróp és értágító hatásúak és így alkalmasak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére. Ilyenek például a vértolulásos szívmegbetegedések. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek légcsőtágító hatásúak is és így alkalmasak krónikus reverzibilis elzáródásos tüdőmegbetegedések például asztma vagy bronchitis kezelésére. Az említett megbetegedéseket kezelhetjük orálisan, topikusan, rektálisan, parenterálisan vagy inhalálással. Inhalálással való adagolás esetén az adagokat szeleppel szabályozzuk és az alkalmazott mennyiség felnőttek esetén általában 0,1-5,0 mg (1) általános képletű vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolhatjuk más gyógyászatiig hatásos vegyülettel is, például azzal kombinációban, külön-külön, egyidejűleg vagy egymást követően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és az egyéb hatóanyago(ka)t célszerűen a gyógyászati készítményekké formáljuk. A találmány szerint előállított vegyületekkel gyógyászati készítményekben együtt alkalmazható vegyületek lehetnek például értágító hatású vegyületek, például hidralazin, angiotenzint átalakító enzim inhibitorok, például kaptopril, antianginális hatású vegyületek, például izoszorbid-nitrát, gliceril-trinitrát és pentaeritrit-tetranitrát, antiarritmiás hatású vegyületek, például kinidin, prokainamid és lignokain, kardiogiükozidok, például digoxin, és digitoxin, kalcium antagonisták, például tiazidok és hasonló vegyületek, például bendrofluazidklór-tiazid, klór-talidon, hidrokJór-tiazid, és egyéb diuretikumok, például fruzemid és triamteren, továbbá szedatív hatású vegyületek, például nitrazepám, flurazepám és diazepám. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben Ív és A jelentése a már megadott — 4H-pirán-4-onna) vagy ezzel ekvivalens vegyülettel reagáltatunk, vagy b) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R4 és R4 jelentése a már megadott, és B jelentése az (el képletű csoport, R jelentése az R1 csoport és Rf jelentése a már megadott, vagy R jelentése hidroxilcsopoit, ha R2 jelentése hidrogénatom és X1 jelentése lehasadó csoport hidra/innal vagy ezzel ekvivalens vegyülettel reagáltatjuk, és ha R jelentése hidroxilcsoport, akkor a kapott vegyületet delüdratáljuk. A (2) általános képletű vegyületet és a 4H-pirán4- -ont vagy az ezzel ekvivalens vegyületet célszerűen 15- 19(yC hőmérsékleten előnyösen 30 100 °C közötti hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontján reagáltatjuk. A reakciót általában 1 —4 szénatomos alkanolban, például etanolban vagy n-propanolban, ecetsavban vagy jégecetben, vízben vagy dimetil-szulfoxidbaii hajtjuk végre. A reakciót célszerűen savas közegben folytatjuk le, előnyösen sósavval vagy ecetsavval megsavanyított vízben dolgozunk. A 4H-pirán-onnal ekvivalens vegyület alatt olyan vegyületet értünk, amely a primer aminna) N-helyettesített-dihídro-piridin-4-on-származék keletkezése közben reagál. Ilyen vegyület például a kelidonsav (4H-pirán-4-on-2,6-dikarbonsav. /(13) képletű vegyület/), az l,5-bisz(dimetil-amino)-l,4-pentadién-3-on /(14) képletű vegyület/ (Synth. Commun. 1983. 13, 1137) és az l,4-pentadiin-3-on 1(15) képletű vegyület/(Bér. 1963,96,2504). A (2) általános képletű vegyület és a kelidonsav közötti reakció két dekarboxilezési lépést foglal magában. A reakciót előnyösen Katritzky és mtársai: Journal Heterocyclic Chemistry 21, 1465-7,(1984) irodalmi helyen leírt eljárás szerint folytatjuk le, például dimetil-szulfoxidban a visszafolyatási hőmérsékleten. A (4) általános képletű vegyület és a hidrazin vagy ezzel analóg vegyület közötti reakciót célszerűen 15-190 °C, célszerűen 15 -120 °C, előnyösen 30 80 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, 1 4 szénatomos alkanolban, például metanolban, ctauolban vagy n-propanolban vagy vizes ecetsavban vagy 196.788 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
