196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jégecetben. A (4) általános képletben X1 jelentése célszerűen hidioxilcsoporl, 1- 6 szénatomos alkoxicsoporl, aminocsoporl vagy 1 6 szénatomos alkil-amino-csoport. I la a (4) általános képletben R jelentése hidiuxilcsopoil, a ijeliidratálást vagy a reakció alatt vagy különösen debiJratálás lépésként (például savval, így sósavval ecetsavban való kezeléssel) folytatjuk le. A bidra/.innaJ ekvivalens vegyidet alatt például lndiazin -Indiától, hidrazin-etanolátot vagy egyéb szolvátot értünk. Előnyösen hidrazin-hidrátot alkalmazunk. Az olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése )CHR1 általános képletű csoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott, ismertek vagy ismert módon, például Curran és mtsai, J. Medicinal Chemistry 17, 273. o. (1974) vagy pedig a 0150937. és 0181145. számú európai szabadalmi bejelentések szerint állíthatók elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kénatom vagy -NH-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH-csoport, ismertek vagy ismert módon az 52442. vagy 123254. számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kénatom és R3 és R4 együtt metilén- vagy 1,2-etándiil-csoportot jelent, ismertek vagy ismert módon a 145236. számú európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek ahol A jelentése pirazinon gyűrű, ismertek vagy pedig a 96517. számú "európai szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, a (16) általános képletű vegyületeknek — a képletben Z jelentése oxigénatom vagy kénatom — a redukálásával állíthatók elő. Ha Z jelentése kénatom, a redukciót nátrium-szulfiddal folytatjuk le dioxán és víz elegyében. Há Z jelentése oxigénatom, a redukciót hidrogénnel folytatjuk le aktív szénre felvitt palládium jelenlétében megfelelő oldószerben, például etanolban. Az olyan (16) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése kénatom, ismertek vagy ismert módon az Eur. J. Med. Chem. — Chim. Ther., 1985. 20. No. 1, 33-36. irodalmi helyen leírt eljárás szerint állíthatók elő. Az olyan (16) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése oxigénatom, célszerűen a (17) általános képletű vegyületekből — a képletben V jelentése nitrocsoport és R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - i) hidrazinnal vagy ezzel analóg vegyülettel és ii) karbonil-diimidazollal való kezeléssel állíthatók elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek (-> és (+)-izomerjeit, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése együtt metilénvagy 1,2-etándiil-csoport, vagy R2 jelentése metilcsoport, a racém vegyületnek királis fázisú kromatográfiás oszlopon való átvezetésével választhatók el. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, kívánt esetben ismét kromatografáljuk, az oldószert lepároljuk és a kívánt izomert ismert módon izoláljuk. Az R helyén metilcsoportot és R1, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek (-> és (+>izomerjei az (R> és (S>izomerek. Az (1) általános képletű vegyületek rezolvált alakjait a megfelelő rezolvált (2) általános képletű vegyületnek 4H-pirán-4-onnal vagy ezzel analóg vegyülettel végbemenő reakciójával állíthatjuk elő. Az olyan (4) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése az (e) képletű csoport, a következők szerint állítjuk elő: a) egy (18) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2, R3, R4 és X1 jelentése a megadott — 4H-pirán-4-onnal vagy ezzel ekvivalens vegyülettel reagáltatjuk a (2) általános képletű vegyületnek 4H-pirán-4-onnal vagy ezzel analóg vegyülettel való reagáltatásánál leírtak szerint vagy b) az olyan vegyületek előállítására, ahol X1 jelentése amino-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a megadott és B jelentése fluoratom, X1 jelentése amino-, hidroxil-vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport — 4-hidroxi-piridinnel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen megemelt hőmérsékleten, például mintegy 80-150 “C, előnyösen 100-140 C hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót célszerűen aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen N-metil-pirrolidin-2-on-ban hajtjuk végre bázis, így nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében megemelt hőmérsékleten, például visszafolyatási hőmérsékleten. Ha X1 jelentése hidroxil-csoport, a reakciót előnyösen vízben folytatjuk le bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében megemelt hőmérsékleten, például visszafolyatási hőmérsékleten vagy autoklávban mintegy 140 °C hőmérsékleten. Az olyan (4) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése (e) képletű csoport, a következők szerint állíthatókelő: a) az olyan vegyületek előállítására, ahol X1 jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése lűdrogénatom, vagy R és R2 együtt kötést alkot, egy (19) általános képletű vegyületet — a képletben B jelentése (e) képletű csoport és R3 és R4 jelentése a megadott — glioxilsawaí vagy ennek kémiai ekvivalensével reagáltatjuk. A glioxilsav kémiai ekvivalense lehet például szolvát, így hidrát vagy olyan reagenseknek az elegye, amelyek in situ képeznek glioxilsavat, így például lehet borkősav és nátriummetaperjodát elegye. A (19) általános képletű vegyületet a glioxilsawaí előnyösen összeolvasztjuk, majd a kapott (4) általános képletű vegyületet 8 pH-értékű vizes ammónium-hidroxi-oldatban oldjuk,és hidrazinnal reagáltatjuk megemelt hőmérsékleten. így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X jelentése )CHR* általános képletű csoport, R1 és R2 kötést alkot és R3 és R4 jelentése a megadott, vagy b) az olyan vegyületek előállítására, ahol X1 jelentése 1 —6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport és R jelentése hidrogénatom, egy (20) általános képletű vegyidet — a képletben B jelentése (e) képletű csoport és R2, R3 és R4 jelentése a megadott - nátrium-származékát képezzük, majd a kapott vegyületet 1-6 szénatomos alkil-bróm-acetáttal reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet adott esetben hidrolizáljuk. A nátrium-származékot célszerűen nátrium-hidriddel való reakcióval képezzük. Az alkil-bróm-acetát előnyösen etil-bróm-acetát. A hidrolízist cél196.788 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
