196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás dihidropiridin-származékok, közelebbről olyan vegyületek, amelyek a piádon gyűrű 1-es helyzetében helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak, előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek szelektív III típusú foszfordiészterázgádó hatásúak. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pozitív inotróp és értágító hatásúak és így alkalmazhatók kardiovaszkuláris megbetegedések, különösen a vértolulásos szívmegbetegedések kezelésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregációját és így antitrombotikus hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emellett.légcsőtágjtó hatásúak és így alkalmazhatók krónikus reverzibilis elzáródásos tüdőmegbetegedések, például asztma és bronchitis kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy része alkalmas vértolulásos szívmegbetegedések kezelésére, amely megbetegedéseknek a kezelésére ezek a vegyületek különösen jól alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (1) általános képlet jellemzi, ebben A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, X jelentése JCHR1 általános képletű csoport, kénatom vagy -NH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R1 és R2 együtt kötést alkot, R3 és MR4 "jelentése hidrogénatom vagy együtt metilén-vagy 1,2-etándiil-csoport, Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH-csoport, Z jelentése kénatom vagy oxigénatom, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése CHR1 általános képletű csoport vagy kénatom, ha R3 R4-el együtt metilén vagy 1,2-etándiil-csoportot alkot. ' Ha A jelentése az (a) általános képletű csoport, akkor az A szubsztituens piridazin-3-on-, dihidro-piridazin-3-on-, l,3,4-triazin-2-on-, 1,3,4-oxadiazin-2- -on-, dihidro-l,2,4-triazin-3-on, dihidro-indeno[l,2- -c]piridazin-3-on, itideno[l,2-c]piridazin-3-on-, tetrahidrobenzo[h]cinnolin-3-on-, dihidrobenzo[h]cinnolin-3-on-, dihidroindeno[ 1,2-e] 1,2,4-tiadiazin-2-on vagy dihidronafto[ 1,2-e]-1,3,4-tiadiazin-2-on-gyűrűrendszert alkot. X jelentése célszerűen 'CHR1 általános képletű csoport vagy-NH-csoport. X jelentése különösen 'CHR1 általános képletű csoport. Ha X jelentése CHR1 általános képletű csoport, R1 és R2 együtt célszerűen kötést alkot. R2 jelentése előnyösen metilcsoport. R3 és R4 együtt célszerűen metiléncsoportot jelent. R3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Ha az A szubsztituens a (b) általános képletű csoportot jelenti, akkor l,3,4-tiadiazin-5-on-, 1,3,4- -oxadiazin-5-on- vagy dihidro-l,2,4-triazin-6-on-gyűrűrendszert alkot. Y jelentése célszerűen kénatom vagy oxigértatom, előnyösen kénatom. Ha A jelentése a (c) képletű csoport akkor pirazin-2-on-gyfírűrcndszert alkot. Ha A jelentése a (d) általános képletű csoport, akkor l,3,4-tiadiazol-2-on- vagy 1,3,4-oxadiazol-2-on-gyűrűrendszert alkot. Külön megemlítjük a következő találmány szerint előállított vegyületeket: 5- metil-6-[4-(4-oxo-l ,4-dihidropiridin-1 -!l)-fenil]-4-5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 6- [4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 6-[4-(4-oxo-l ,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-3(2H)-piridazinon, 2-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]4H,6H-l,3,4-tiadiazin-5-on, 2-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-4H,6H-1,3,4-oxadiazin-5-oii, 6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 6- [4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-5-me til'd,5-dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, . 7- (4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e]-l,3,4-tiadiazin-2(3H>on, 7-(4 -oxo-1,4-dihidropiri din-1 -il)-9,9a-dihidro-indeno 1,2-e] 1,2,4-tiadiazin-2(3H)-on, 5-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on, 5-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-2-(lH)-pirazinon, 7- (4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-[5H]indeno[ 1,2- -c]piridazin-3(2H)-on, 8- (4-ox o-1,4-dihi dropiridin-1 -il)-4,4a,5,6-te trahidrobenzo [h]cinnolin-3(2H)-on, 5-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-l ,3,4-tiadiazol-2(3H)-on és 5-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magukban foglalják az (1) általános képletű vegyületek összes tautomer alakjait. Ugyancsak magukban foglalják a vegyületek az (1) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit és racemátjait abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése együtt metilén- vagy 1,2-etándiil-csoport, vagy R2 jelentése metilcsoport. Ha R2 jelentése metilcsoport és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, előnyösek az (1) általános képletű vegyületek ÍR) izomerjei. Ha R2 jelentése metilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és X jelentése kénatom vagy -NH-csoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek (S)-izomerjei előnyösek. Ha a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket emberek vagy állatok kezelésére alkalmazzuk, akkor ezeket az ismert gyógyászati segédanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket ismert módon, például orálisan, parenterálisan, transzdermálisan, rektálisan, inhalálással vagy bukkálisan adagolhatjuk. Az orálisan vagy bukkálisan hatásos (1) általános képletű vegyületeket folyadékok, tabletták vagy kapszulákként formáljuk. Az orális folyadékkészítmény általában, például etanolban, glicerinben vagy vízben készített, ízesítő- és színezőanyagot is tartalmazó szuszpenziójából vagy oldatából áll. Ha a készítmény tabletta, a szilárd készítményeknél szokásos gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazzuk. Ilyenek a magnézium-sztearát, a keményítő, a cellulóz, a laktóz és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
