196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaze pin-2-ont és 540 mg (2,2 millimól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil bromidot 3 ml Irietil-aminban 1 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt. A rcakcióelegyet leli uk, cs felvesszük metilén-kloridban és 2 mólos ti,, um-hidroxidban. A lúgos fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az oszlopkromatográfiás tisztítást 100 g alumínium-oxidon (II aktivitású, eluálószer metilén kloiid+ 0,3% etanol) végezzük. A kaott frakciókat vákuumban besűrítjük, a maradékot acetonban oldjuk és étercs sósavoldattal kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 600 ing (az elméleti 56,3 %-a). Olvadáspont: 164-165 °C. 27. példa 3-(^N-/3-(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil/-hexahidro-azepin-3-ilf metil]-7,8-dimetoxi-1 .ő/Eő-tetrahidro^ll-ó-benzazepin^-on-dihidroklorid előállítása A cím szerinti vegyületet a 26. példával analóg módon állítjuk elő 1,2 g (3,6 millimól) 3-/(hexahidro-azepin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H -3-benzazepin-2-on-ból és 1,36 g (3,96 millimól) 3- -(4-amino-3,5-dibróm-fenoxi)-propil-kloridból 5 ml trietil-aininban. Kitermelés: 350 g (az elméleti 13,7 %-a). Olvadáspont: 134—136 °C. 28. példa 3-^N-/2-(3.4-dimetoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azcpin-2-imetil-2]-7,8-dimctoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzaz.epin-2-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő 3,6 g (9.4 millimól) 3-(2-bróm-etil)-l/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-hcxahídro-azepin-ból. Kitermelés; 1,3 g (az elméleti 27,2%-a). A kapott olaj lR-spektruma (metilén-kloridban): 1655 cm'1. NMR-spcktruma (CDC13, 80 MHz): 6,1 (d) és 6,3 (d): 2 olefines proton, 3,87-3,92 (4 s),4xOCH3. 29. példa 3-|<N-/2-(3,4-dimctoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azcpin-2-il{-etil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-21 l-3-benzazcpin-2-on előállítása 1,2 g (2.36 millimól) 3?-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-elil/-hexahidro-az.epin-2-il$-efil-2]-7,8-dimetoxi-l ,3-dibidro-2ll-3-bcnzazcpin-2-on-t 80 ml jégecetben hidrogénezünk 4 óra hosszat 45 °C-on, 500 kPa nyomáson, I g 10',í-os aktívszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldallal egyszer kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfat fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A tisztítást oszlopkromatográfiásan végezzük 100 g alumínium-oxidon (semleges, eluálószer metilén-klond* 17Í etanol). Kitermelés: 200 mg (az elméleti 17%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cm'1 (CO). NMR-spektiurna (CI)Cl3, 400 MHz): 6,55 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) és 6,75 (m, 3H): 5 csomós proton, 3,85-3,92 (4s):4xOCH3. 30. példa 3-$N-/2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il)-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása A dm szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-metiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etil-bromid-ból. Kitermelés: az elméleti 85,7%-a. Olvadáspont: 234-235 °C. 31. példa 3-[/N-(3,4-diklór-benzil)-piperidin-3-il/-metil]-7,8-metiléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-/(piperidinil-3-iI)-metil/-7,8-metiléndioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-ból és 3,4-dikíór-benzil-kloridból. Kitermelés: az elméleti 805í-a. Olvadáspont: 240-242 °C. 32. példa 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pÜTolidin-3-iŐ-mehl]-7,8-dimetoxi-l ,3-dibidro-2H-3-benzaz.epin-2-on előállítása 0,79 g (3,6 millimól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 30 ml abszolút dimetil-szulfoxidban és elegyítjük 160 ml (3,6 millimól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval. Az elegyct 2 órát keverjük szobaitőmérsékleten és fél órát 40 °C-on, majd összekeverjük 1,3 g (3 millimól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(tozil-oxi-metil)-pirrolidinnel és 2 óra hosszat 50—55 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a lehűtött reakcióé legyet etil-acetátban oldjuk, vízzel többször kirázzuk és ezután 25r/. -os ecetsavval is kirázzuk. A kapott savas extraktumot 6 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot 100 g aluminium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-klcriddal tisztítjuk. Kitermelés: 270 mg (az elméleti 19,3%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1655 cm'1 (CO). Tömegspektruma (M+): számított: 466, talált: 466. 33. példa 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-iU-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on előállítása \ cím szerinti vegyiüetet a 29. példával analóg módon állítjuk elő a 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirrolidin-3-il}-metil]-v,8-dimctoxi-l ,3-dihidro-2H-3- -benzazepin-2-on-ból. Kitermelés: az elméleti 21,7%-a. IR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cm'1 (CO). 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
