196781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékek előállítására
1 2 3. példa (R)-4,4-dimetil-l -oktin-3-ol Visszafolyató hűtővel, statikus nitrogén bevezetővel, hőmérővel és mágneses keverővei ellátott, nitrogénnel töltött, lánggal szárított 5 literes hároninyakú gömblombikba 245 ml (0.782 mól) litium-alumínium-liidrid-bisz-/dietiléter/-kompIex 3,2 mólos toluolos oldatát mérjük be. 191 g (1,56 mól) 3,5-dimetil-fenol 800 ml die til -éterrel (frissen nyitott tartályból, nitrogén-atmoszférában bázikus alumíniumoxidon átvezetve) képezett oldatát bemérjük a csepegtető tölcsérbe és 2,5 óra alatt lassan a litium-alumínium-hidrid-oldathoz csepegtetjük (hidrogénfejlődés). A reakciót szobahőmérsékleten másfél órán át végezzük, miközben 2,5 óra alatt szilárd adagoló tölcséren keresztül 140 g (0,782 mól) N-metil-d-efedrint adunk hozzá (hidrogénfejlődés). A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet másnap reggel -17°C és — 22lC közötti hőmérsékletre hűtjük és 66,6 g (0.438 mól) 4,4-dimetil-l-oktin-3-on 900 ml dietil-éterrel képezett oldatát adjuk 105 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük a termék képzése céljából. A reakciót 30 ml víz óvatos hozzáadásával leállítjuk (hidrogénfejlődés). A gázfejlődés abbamaradása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 1.2 liter 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyct 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 800 ml 3 n sósavval mossuk. Az egyesített savas rétegeket háromszor 400 ml éterrel mossuk. Az egyesített savas rétegeket háromszor 400 ml éterrel extraháljuk és az amin regenerálásához félretesszük. Az egyesített éteres oldatokat kétszer 500 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és hatszor 500 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, Gázkromatográfiás elemzés szerint fenol csak nyomokban van jelen. A szerves fázist 500 ml vízzel és 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és 300 g nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert forgóbepárlón eltávolítjuk. A tolult 53.32 hPa nyomáson ledesztilláljuk. A nyomást 12 hPa-ra csökkentjük és 78°C-on 58,3 g terméket (86%) gyűjtünk. A termék GLPC elemzés alapján 96%-os tisztaságú. A termék (-)-o-metoxi-cutrifluormetil-fenil-acetát származékának GLPC analízise azt mutatja, hogy a termék (R)-4,4-dimetil-l-oktin-3-ol-ra nézve 98%-os diasztereomer tisztaságú. 4. példa Racém (R)-2-(/l-etinil-2,2-dimetil-hexil/-oxi)-tetrahidro-2H-pirán Mágneses keverővel, statikus nitrogén bevezetővel és visszafolyató hűtővel ellátott 100 ml-es kétnyakú gömblombikba 539 g (6.39 mól) frissen desztillált dihidropiránt, 363 g (2,36 mól) (R)-4,4-dimetil-oktin-1,3-olt és 1,0 g (5,26 millimól) p-toluol-szulfonsav-monohidrá tot mérünk be. A reakcióelegyet 105— 1 J5uC-os olajsfürdőn 2 órán át melegítjük.A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 46 g (0,33 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá. A hűtőt desztilláló fejre cseréljük le, a dihidropirán fölöslegét 66 65 hPa nyomáson eltávolítjuk. A terméket 90 105°C-on /66,65 hPa lcdcsztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában ■ 518 g cím szerinti vegyületet kapunk (100%). [aU5* 105,4° (c = 1, metanol) 5. példa Mágneses keverővel, gázbevezető csővel, terelőlemezzel és poradagolóval ellátott, argormal átöblített, 16,3 g (62.4 millimól) klór-bisz-/eta -2,4-ciklopentadien-l-ilj-cirkonium-hidridet tartalmazó 250 mles háromnyakú gömblombikba 15,9 g (66,8 millimól) reacém (R )-2-(/l-etinil-2,2-dimetil-hexil|-oxi)-tetrahidro-2H-piránt és 55 ml frissen desztillált tetrahidrofuránt (nátrium-benzofenon-ketilből) mérünk be. A porított hidrido-kloridot 20°C-on kis részletekben az acetilén-oldallánc-prekurzor oldatához adjuk oly módon, hogy a szilárd anyagot az adagolások között reagálni (oldódni) hagyjuk. Az adagolás 4 órát vesz igénybe. Az oldatot további 2 órán át 20°C-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, összesen 54 ml tetrahidrofuránt nyerünk vissza. Az (F,,R)-klór-bisz-/eta - -2.4-ciklopentadienil-l-il/-(/3-tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi/-4.4-dimetil-1 -oktanilj-cirkoníumot (vinil-cirkonium reagens) 10 ml telrahídrofuránban oldjuk, majd a kapcsolási reakcióhoz felhasználjuk. 6. példa 12 literes háromnyakú gömblombikba 474 g (3,04 mól) (S)-citronellál 2,37 liter metanollal képezett oldatát mérjük be. Az elegyet -65°C-on 4,5 órán át ozonizáljuk, majd az oldószert 45°C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3,79 liter 90%-os hangyasavban oldjuk, a lombikra visszafolyató hűtő kapcsolunk és az oldathoz 200 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet a reakció beindítása céljából 55°C-ra melegítjük, 500 ml hangyasavat adunk hozzá, majd 1,7 liter 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk be. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy enyhén forrjon. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 1.0 liter telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és háromszor 1,0 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 468,7 g nyers (S)-3-metil-adipinsavat kapunk, amelyet tisztítás céljából 1,5 liter acetonitrilben oldunk, majd 268 g mcrfolint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és a kristályokat szűrjük. A kristályokat 200 ml 25%-os sósavban oldjuk és az elegyet háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és b^pároljuk. A kapott (s)-(-)-3-meti!-adipinsav 80-83 C- on olvad.[a]p4 S = 5,95° (c = 0,97, etil-acetát). 7. példa 320 g (2,0 mól) (S)-(-)-3-metil-adipinsav 1,5 liter metilén-kloriddal képezett oldatát -20°C-ra hűtjük és 1,5 liter hideg (—20°C) izobutilént, majd 20 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Az elegyet 1400 kPa nitrogén nyomás alatt 20 órán át állni hagyjuk, majd 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 443 g (S)-(-)Analízis képletre számított C%= 66,14, H% = 10,36, talált C%= 65,98, H% = 10,33. 96 78 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
