196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán keverjük szobahőmérsékleten. További, 3,05 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet még 3 órát keverjük. Dikiór-metánnal hígítjuk, az oldatot 50 ml vízzel, 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ,majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (7,641 g, 94%), amely lassan kristályosodik. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel, B. N-/ (butil-amino)-karbonil/-glicin előállítása Az A. lépésben kapott etilészter 3,378 g-ját (16,7 millimól) feloldjuk 100 ml desztillált tetrahidrofuránban és 40 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szilárd kálium-kloridot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített tetrahidrofurános és etil-acetátos szerves extraktumokat 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk fehér szilárd anyag formájában (2,81 g, 97%). t C. [ 1 S-f 1 (3,2a(5Z) ,3a ,4ßj]- 7 - { 3-[/(/(/butil-amino/-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabicik)o[2.2.1]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása A B lépésben előállított termék 174,2 mg-ját (1 millimól) argonatmoszférában részlegesen feloldjuk 8 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 162 mg (1 millimól )karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát *s szobahőmérsékleten másfél órát (ennek az időnek a vége felé tiszta oldattá válik). Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadjuk az 1, példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A híítőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 35 ml kloroformot adunk. Az oldatot 15 ml 1 n sósavoldattal, 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 340 g igen viszkózus olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (a Baker cég gyártmánya pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így a cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk (212 mg, 50%). Vékonyrétegkromatográfra: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluálva, vanillinnal Rj- = 0,23. 4. példa JlS-/10,2m(5Z),3a:,4í3/]-7- í 3-[|(/(/butil-amino/-kar- Donil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-il} -5-}repténsav előállítása A 3. példa szerint előállított metilészter 208 mg-ját (0,491 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban és 4,8 ml vízben. Hozzáadunk 4,9 ml 1 n lítium-hidroxi oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. Ezután 4,9 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük és szilárd kálium-kloridot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget újraextraháljuk háromszor 25 ml kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahídrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat 18 g szilikagélen kromatografáljuk, 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 158 mg (78,2%) cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó dikiór-metánnal eluálva, vanillinnal Rj- = 0,28. Nátriumsója 145-148 °C-on olvad. 5. példa [lS/l|3,2a(5Z),3a,40/]-7- [ 3-[/(/metil-( l-oxo-hexil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il3 -5-hepténsav-metilészter előállítása A. N-hexanoil-N-metil-glicin előállítása 1,78 g (20 millimól) szarkozint feloldunk 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban és hozzáadunk 40 ml dietil-étert. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 3,1 ml (22 millimól) hexanoil-klorid 10 ml diet il-éterrel készített oldatát. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát, majd pH-ját körülbelül 3 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal körülbelül 8-ra állítjuk be, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amíg pH-ja megközelítőleg.9-10 lesz. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és szilárd kálium-kloriddal telítjük, majd a terméket háromszor 70 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk olaj formájában (3,78 g, kvantitatív), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. B. [lS-/10,2a(5Z),3a,4/J/]-7- { 3-[/(/metil/-(l-oxohexil)-amino/-acctil)-amino/'metij]-7-oxabiciklo[2.2,1 ]-hept-2-íl} -5-hepténsav-metilészter előállítása Az A. lépésben kapott termék 187 g-ját (1 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 8 ml desztillált tetrahidrofuránban és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 162 ml (1 millimól) karbonil-diimílazolt és az elegyet hidegen keverjük 1 órát, majd szobahőmérsékleten 1 órát. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadjuk az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 35 ml kloroformot adunk. Az oldatot 15 ml 1 n sósavolattal, 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 424 mg olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk (252 mg, 57,5%). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluálva, vanil-196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
