196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Unnál Rp = 0,46. 6. példa [IS-/10,2a(5Z),3oc4/?/]-7- {3-[/(/metil-( 1 -oxo-hexil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabicikIo[2,2,l ]hcpt-2-ilV5-beptánsav előállítása Az 5. példa szerint előállított metilészter 248 mgját (0,568 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 25 ml desztillált tetraliidrofuránban és 5 ml vízben. 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órát. 5,6 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük, szilárd kálium-klorídot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 242 mg olajat kapunk. Az olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 191,8 mg (79,9%) cím szerinti terméket kapunk viszkózus olaj formájában. Vékony rétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánban, vanillinnal Rf = 0,46. 7. példa ' [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- ( 3-[/(/(butoxi-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-íl} -5-hepténsav-metilészter előállítása A. N-(butoxi-karbonil)-glicin-etilészter előállítása 3,5 g (25 millimól) glicin-etilészter-hidrokloridot argonatmoszférában szuszpendálunk 25 ml desztillált diklór-metánban. 40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 7,65 ml desztillált trietil-amint, ezt követően pedig hozzácsepegtetjük 3,2 ml (körülbelül 25 millimól) desztillált klór-hangyasav-n-butilészter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet -40 °C-on keverjük 1 órát, majd hűtőszekrényben (-5 °C-on) állni hagyjuk egy éjszakán át. Az elegyet -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük 1 órát. Diklór-metánt, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,129 g anyagot kapunk. Ezt egyesítjük egy 5 millimól kiindulási anyaggal végzett reakcióból nyert anyaggal, és 100 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluálva, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk (3,196 g, 52,5%). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluálva Rf = = 0,34. 1 B. N-(butoxi-karboni!)-glicin előállítása Az A. lépésben előállított etilészter 3,141 g-ját (15,47 millimól) feloldjuk 100 ml desztillált tetrahidrofuránban és 40 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és szilárd kálium-kloridot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és etil-acetátos) 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfat fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,78 g (kvantitatív) cím szerinti vegyületet kapunk, amely lassan kristályosodik. C. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7-t 3-[/(/(butoxi-karbonil)-amino/-acetil>amino/-metil]-7-oxabiciklo[2 2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása A B. lépésben előállított sav 175,2 mg-ját (1 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 8 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 162 mg (1 millimól) karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát és szobahőmérsékleten 1 órát, majd jeges fürdőn újra lehűtjük és hozzáadjuk az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin 267 mg-jának (1 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, hozzáadunk 35 ml kloroformot. Az oldatot 15 ml 1 n sósavoldattal, 15 ml 1 n nátrium-hídroxid oldattal és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó 433 mg olajat 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva, így 291 mg részlegesen tisztított anyagot kapunk. Ezt az anyagot 20 g szilikagélen űjrakromatografáljuk, dietil-éterrel és 2% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 172 mg (40,5%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. A további 57 ml (13,4%) anyag kis mennyiségű lassabban mozgó szennyező anyagot tartalmaz. Vékonyrétegkromatográfía: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluálva, vanillinnal R<- = = 0,32. 8. példa [ IS-/l/3,2a(5Z),3a,4i(3/]-7-t 3-[/(/(butoxi-karbonil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj -5-hepténsav előállítása A 7. példa szerint előállított metilészter 168 mg-ját (0,396 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 16 ml desztillált tetrahidrofuránban és 3,8 ml vízben, és hozzáadunk 3,9 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot, Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük öt és fél órát, majd 3,8 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük. Szilárd kálium-kloridot adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 25 ml kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (tetrahidrofurános és kloroformos) 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 150 ml olajat kapunk. Az olajat 10 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatogiáfiához) kromatografáljuk 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 77 mg anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáival tisztának látszik, szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rf = = 0,43. Néhány napos állás után hideg helyen az anyag részlegesen kristályossá válik. Dietil-éterrel triturálva a cím szerinti vegyületet kapjuk 58,5 mg (36%) fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja. 104-106 T. 196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
